Iwermektyna 6mg 30zł. Listki po 2 tabletki, pudelko, ulotka.
- glisty (ogólnie robaki obłe), nużeniec, świerzb, węgorczyca, filarioza, glista ludzka, węgorek jelitowy, włosogłówka ludzka, owsiki, wszy. Dawkowanie: 0,2mg/kg masy ciała. Nie należy jeść na 2 h przed i 2 h po jego podaniu.
Zen Plus - lek kombinowany składający się z Iwermektyny 6mg i Zentel Albendazol 400mg, 30zl, ważny 12.2023, listki po 1 tabletce` w pudełku kartonowym. Ten lek jest silniejszy od osobno podawanych Iwermetyny i Zentelu Albendazol, dzięki synergicznemu działaniu obu leków składowych dobranych w tych proporcjach.
Prazykwantel 600mg 7.5zł, ważny 08.2023, opakowanie szpitalne pod nazwą Opticide 100 tabletek, mniejsze ilości odliczam do torebek strunowych po 10 tabletek - przywry, tasiemce. Podaje się od jednorazowej tabletki na tasiemce, do 75mg na kg dziennie przez 3 dni na przywry.
Zentel Albendazol 400mg 10zł - obleńce, niektóre płazińce. W przypadku zarażenia owsikiem, włosogłówką, glistą, tęgoryjcem dwunastnicy stosuje się jednorazową dawkę leku 400 mg. W zarażeniach węgorkiem jelitowym lub w tasiemczycach stosuje się tę dawkę trzykrotnie przez 3 kolejne dni. W przypadku braku efektu po 3 tygodniach można leczenie powtórzyć. W giardiozie typowo podaje się w jednorazowej dawce 400 mg/dobę przez 5 dni.
Vermox Mebendazol 100mg 1zł, ważny 06.2024, odliczany z opakowania szpitalnego 1000 tabletek do torebek strunowych po 25 tabletek - glistnica, włośnica, włosogłówczyca, tęgoryjec, owsiki. Podaje się 2x dziennie przez 3 dni lub dłużej.
Yomesan Niklozamid 500mg 7.5zł, ważny 01.2024, listki po 4 tabletki w opakowaniu kartonowym - tasiemiec nieuzbrojony, tasiemiec uzbrojony, bruzdogłowiec szeroki, tasiemiec karłowaty. Podaje się jednorazowo w dawce 2 g.
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698
Sprzedaję Undestor czyli testosteron undekanonian pod nazwą handlową Testos, zawiera 40mg substancji aktywnej.
Po 4zł tabletka, listki po 10, opakowanie 30 tabletek.
Poczta 10zł i przelew. Lub osobiście koło Warszawy.
Mogę też wysłać bezpośrednio z Tajlandii po 3zł, poczta rejestrowana 20zł idzie 20-30 dni.
Ważny 12.2025.
Seria produkcyjna 402/3007
Producent JSP Pharmaceutical Manufacturing, Tajlandia.
Dystrybutor Nanomed Co, Ltd, Bangkok. Strona nanomed.co.th
Mam ten lek w bardzo ograniczonej ilości 4 opakowań.
Lek ten znany jest w Polsce pod nazwami handlowymi i w różnych postaciach: Androtop, Nebido, Testosteronum Prolongatum Jelfa, Omnadren 250, Testavan, Testim, Testosterone Propionate, Testosteronum Propionicum, Testosterone Acetate, Andriol, Intrinsa, Primodian Depot, Tostran, Testopatch, Testoviron-Depot, Andropatch,Testopatch, Livensa, Undestor Testocaps.
dziekuje
Jan Krongboon
0066994403698 whatsapp, viber, telegram
Oferuję rowniez inne leki przeciwpasożytnicze i przeciwwirusowe.
Leki na raka sprzedam cytostatyki nowotwor przeciwrakowe terapia nowotworow
Leki przeciwpasożytnicze, przeciwgrzybicze, antybiotyki terapie antynowotworowe w leczeniu raka alternatywne eksperymentalne leki rak nowotwór tarczycy, prostaty, wątroby, skóry, płuc, jelita grubego, piersi, jajnika, kości, mózgu, odbytu, wątrobowokomórkowy, kory nadnercza, ostra białaczka szpikowa, głowy i szyi, podstawnokomórkowy skóry, trzustki, szpiczak mnogi, kostniakomięsak, mięsak, rdzeniak, glejak wielopostaciowy, kolczystokomórkowy skóry głowy i szyi, płaskonabłonkowy przełyku, przewlekła białaczka szpikowa, raki systemu trawiennego, moczowego, krwi, reprodukcyjnego, glejak mózgu, czerniak
GRYZEOFULWINA
Działa na większość rodzajów raka. Dawkowanie 500g 3x dziennie
"The Anti-Fungal drug Griseofulvin: Like Chemotheraphy but Without its Side Effects"
KETOKONAZOL
Rak prostaty
"When is Ketoconazole Used for Prostate Cancer?"
"The role of ketoconazole in current prostate cancer care"
Wątroby
"Ketoconazole suppresses the growth of hepatocellular carcinoma"
VERMOX MEBENDAZOL
Wiele różnych nowotworów "Mebendazole, a well-known anti-helminthic drug in wide clinical use, has anti-cancer properties that have been elucidated in a broad range of pre-clinical studies across a number of different cancer types. Significantly, there are also two case reports of anti-cancer activity in humans." Dawkowanie minimum 2x100mg
"Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—mebendazole as an anti-cancer agent"
"Mebendazole: A Cancer Fighting Drug We Find at the Supermarket"
Kostniakomięsak, mięsak, rak skóry, płuc, jelita grubego, piersi, jajnika, wątrobowokomórkowy, kory nadnercza, ostra białaczka szpikowa, glejak wielopostaciowy, rdzeniak.
"Preclinical studies show that mebendazole notably impedes the growth of malignant and metastatic tumors such as osteosarcoma and soft tissue sarcoma, melanoma, carcinoma (lung, colorectal, breast, ovarian, hepatocellular and adrenocortical), acute myeloid leukaemia, glioblastoma multiforme and meduloblastoma."
"Application of a widely-used tropical anti-worm agent,mebendazole, in modern oncology"
Nowotwór mózgu, przykład:
"The drug cocktail is prescribed by Care Oncology, a private clinic in London, which recommends a statin (a cholesterol-lowering drug), metformin (used to treat type-2 diabetes), doxycycline (an antibiotic) and mebendazole (an anti-worming agent). These may sound radical, but are actually safe, cheap, generic medicines with evidence of some anti-cancer effects."
"“Repurposing” off-patent drugs offers big hopes of new treatments"
Trzustki
"“We are advocating for use of mebendazole as a therapy for those diagnosed before metastasis to see if we can slow or prevent pancreatic cancer,” Riggins says. “For those with more advanced cancers, it could be an alternative to certain surgeries. Mebendazole may have utility as a therapy after initial treatment to prevent tumor recurrence in the 15% to 20% of pancreatic adenocarcinoma patients who undergo surgery. It may also increase the durability of response to standard chemotherapy in the remaining 80% to 85% of patients with advanced disease.”
"Anti-Parasitic Drug Slows Pancreatic Cancer in Mice"
Tarczycy
Zapobiega guzom tarczycy do przerzutów do płuc.
"In vivo, mebendazole treatment resulted in significant orthotopic thyroid tumor regression
(B-CPAP) and growth arrest (8505c), with treated tumors displaying reduced expression
of the proliferation maker KI67 and less vascular epithelium as indicated by CD31+
immunohistochemistry. Most importantly, daily oral mebendazole prevented established
thyroid tumors from metastasizing to the lung. Given the low toxicity and published
anticancer mechanisms of mebendazole, this novel preclinical study of mebendazole
in thyroid cancer has promising therapeutic implications for patients with treatment
refractory papillary or anaplastic thyroid cancer"
"Mebendazole inhibits tumor growth and prevents lung metastasis in models of advanced thyroid cancer"
Przykład rak odbytnicy z przeżutami, remisja po 42 dniach mebendazol 200mg dziennie:
"Colon cancer patient with liver and lung metastases; the patient was treated conventionally with capecitabine, oxaliplatin, and becacizumab but failed largely due to oxaliplatin-induced neuropathy [371]. Mebendazole therapy (200 mg daily) was continued for 42 days, and there were near complete remission of the metastases in the lungs and lymph nodes and a good partial remission in the liver"
"Tumour remission by the antihelmintic drug mebendazole in refractory metastatic colon cancer"
Przykład rak kory nadnerczy z przeżutami do wątroby, dawka 200mg dziennie przez 19 miesięcy, regresja i stabilizacja przeżutów:
"The patient was a 48-year-old man with adrenocortical carcinoma with liver metastasis, and conventional treatments with mitotane, 5-fluorouracil, streptozotocin, bevacizumab, and radiation therapy failed and were intolerable [370]. Mebendazole (200 mg daily for 19 months) brought about regression of hepatic metastatic lesions with subsequent stability for 19 months, although the disease progressed after 24 months; however, the patient had no clinically adverse effects, and the quality of life was satisfactory [370]. A combined use of mebendazole with other cytotoxic drugs was suggested to have synergistic effects"
"Mebendazole monotherapy and long-term disease control in metastatic adrenocortical carcinoma"
ITRAKONAZOL
Rak prostaty, płuc, podstawnokomórkowy skóry. Możliwe białaczka, rak jajnika, piersi, trzustki. Może wzmacniać inne leki.
"Clinical trials have shown that patients with prostate, lung, and basal cell carcinoma have benefited from treatment with itraconazole, and there are additional reports of activity in leukaemia, ovarian, breast, and pancreatic cancers. ... Itraconazole may synergise with a range of other drugs to enhance the anti-cancer effect, and some of these possible combinations are presented in the supplementary materials accompanying this paper."
"Repurposing Drugs in Oncology (ReDO)—itraconazole as an anti-cancer agent"
NIKLOZAMID
Rak piersi, prostaty, jelita grubego, jajnika, szpiczaka mnogiego, mózgu, ostra białaczka szpikowa, płuc, głowy i szyi.
"Anti-cancer activity of niclosamide has been demonstrated in human breast cancer, prostate cancer, colon cancer, ovarian cancer, multiple myeloma, acute myelogenous leukemia, glioblastoma, head and neck cancer and lung cancer cells"
"Multi-targeted therapy of cancer by niclosamide: a new application for an old drug"
Białaczka, rak piersi, prostaty, wątroby, mózgu.
"Potential anticancer agent that exerts cytotoxic and cytostatic activity against a wide range of cancer types, including leukemia, breast cancer, prostate cancer, hepatocellular carcinoma, and glioblastoma. Additionally it has shown anti-invasive and anti-migratory effects."
"Drug Repurposing of the Anthelmintic Niclosamide to Treat Multidrug-Resistant Leukemia"
IWERMEKTYNA
Rak jajnika, piersi, płaskonabłonkowy przełyku, przewlekła białaczka szpikowa, raki systemu trawiennego, moczowego, krwi, reprodukcyjnego, glejak mózgu, czerniak i płuc. Jest skuteczna przeciwko szerokiej gamie nowotworów i ma wiele efektów.
"It has proven to be fairly effective against a large variety of cancers. The types of cancers it worked against included ovarian cancer, breast cancer, Oesophageal Squamous Cell Carcinoma. Ivermectin has also been verified as being useful in inducing apoptosis in chronic myeloid leukemia. ... There are a large number of other cancers that ivermectin is highly useful for, including cancers of the digestive system, cancers in the urinary tract, hematological cancers other than CML, cancers in the reproductive system, brain glioma, melanoma, and lung cancers. All the trials and researches mentioned have shown that Ivermectin is effective against a vast variety of tumors and has multiple effects.
"Anti-Parasite drug Ivermectin shows promise against cancer"
"Ivermectin has powerful antitumor effects, including the inhibition of proliferation, metastasis, and angiogenic activity, in a variety of cancer cells. ... Can also inhibit tumor stem cells and reverse multidrug resistance and exerts the optimal effect when used in combination with other chemotherapy drugs.
"Ivermectin, a potential anticancer drug derived from an antiparasitic drug"
DISULFIRAM
Rak piersi
"Disulfiram combats cancer"
Rak kości, prostaty, piersi, jelita grubego:
"Of the more than 3000 patients taking Antabuse, the cancer death rate was 34% lower for the 1177 who stayed on the drug compared with those who stopped taking it, the researchers report today in Nature. The drug was an equal opportunity anticancer weapon; its benefits held for prostate, breast, and colon cancer, as well as cancer overall."
"An old drug for alcoholism finds new life as cancer treatment"
Rak kolczystokomórkowy skóry głowy i szyi
"Anti-cancer effects of disulfiram in head and neck squamous cell carcinoma"
DOKSYCYKLINA
Nowotwór mózgu
"The drug cocktail is prescribed by Care Oncology, a private clinic in London, which recommends a statin (a cholesterol-lowering drug), metformin (used to treat type-2 diabetes), doxycycline (an antibiotic) and mebendazole (an anti-worming agent). These may sound radical, but are actually safe, cheap, generic medicines with evidence of some anti-cancer effects."
"“Repurposing” off-patent drugs offers big hopes of new treatments"
ZENTEL ALBENDAZOL
Rak jajnika "A single dose of albendazole (150 mg/kg) dramatically suppressed tumor levels of both VEGF and HIF-1"
"Drug Used to Treat Parasites May Have Tumor-Fighting, Antiangiogenic Properties"
Zaawansowany rak dawka 2x1200mg dziennie przez 14 dni:
"Research institutions have already carried out phase I clinical trials of oral ABZ to treat advanced cancer patients to detect it's maximum tolerated dose. Results from the 36 patients with refractory solid tumors enrolled in the study showed that the recommended dose for further study was 1,200 mg twice daily for 14 days in a 21-day cycle, with myelosuppression being the main dose-limiting toxicity (64). Although no patients achieved partial or complete response according to the RECIST study’s criteria, 4 out of 24 patients with assessable tumor markers (16%) demonstrated a decrease in tumor markers of more than 50%. In contrast, another patient had a significant decrease in tumor markers and a prolonged period of stable disease. Overall, as research continues to progress, new anticancer drugs based on ABZ can be expected".
"Phase I clinical trial to determine maximum tolerated dose of oral albendazole in patients with advanced cancer"
Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.
Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698
Iwermektyna 6mg 30zł. Listki po 2 tabletki, pudelko, ulotka.
- glisty (ogólnie robaki obłe), nużeniec, świerzb, węgorczyca, filarioza, glista ludzka, węgorek jelitowy, włosogłówka ludzka, owsiki, wszy. Dawkowanie: 0,2mg/kg masy ciała. Nie należy jeść na 2 h przed i 2 h po jego podaniu.
Zen Plus - lek kombinowany składający się z Iwermektyny 6mg i Zentel Albendazol 400mg, 30zl, ważny 12.2023, listki po 1 tabletce` w pudełku kartonowym. Ten lek jest silniejszy od osobno podawanych Iwermetyny i Zentelu Albendazol, dzięki synergicznemu działaniu obu leków składowych dobranych w tych proporcjach.
Prazykwantel 600mg 7.5zł, ważny 08.2023, opakowanie szpitalne pod nazwą Opticide 100 tabletek, mniejsze ilości odliczam do torebek strunowych po 10 tabletek - przywry, tasiemce. Podaje się od jednorazowej tabletki na tasiemce, do 75mg na kg dziennie przez 3 dni na przywry.
Zentel Albendazol 400mg 10zł - obleńce, niektóre płazińce. W przypadku zarażenia owsikiem, włosogłówką, glistą, tęgoryjcem dwunastnicy stosuje się jednorazową dawkę leku 400 mg. W zarażeniach węgorkiem jelitowym lub w tasiemczycach stosuje się tę dawkę trzykrotnie przez 3 kolejne dni. W przypadku braku efektu po 3 tygodniach można leczenie powtórzyć. W giardiozie typowo podaje się w jednorazowej dawce 400 mg/dobę przez 5 dni.
Vermox Mebendazol 100mg 1zł, ważny 06.2024, odliczany z opakowania szpitalnego 1000 tabletek do torebek strunowych po 25 tabletek - glistnica, włośnica, włosogłówczyca, tęgoryjec, owsiki. Podaje się 2x dziennie przez 3 dni lub dłużej.
Yomesan Niklozamid 500mg 7.5zł, ważny 01.2024, listki po 4 tabletki w opakowaniu kartonowym - tasiemiec nieuzbrojony, tasiemiec uzbrojony, bruzdogłowiec szeroki, tasiemiec karłowaty. Podaje się jednorazowo w dawce 2 g.
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698
Od lat jest wiele badan klinicznych z użyciem tych leków, tu badanie porównawcze sprzed kilku dni - "Repurposing antifungal drugs for cancer therapy".
Jest to przegląd dostępnej literatury, z ponad 200 odnośnikami do badań.
sciencedirect.com usun science/article/pii/S2090123222001990
Poniżej automatyczne tłumaczenie tego badania.
Niektóre z nich są stosowane eksperymentalnie w terapii nowotworów, np. itrakonazol, flukonazol, natamycyna, mikonazol, ekonazol, ketokonazol i gryzeofulwina.
"Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej przyciągnęła bezprecedensową uwagę zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych ze względu na szczególne zalety, takie jak bezpieczeństwo, wysoka efektywność kosztowa i oszczędność czasu w porównaniu z odkrywaniem leków przeciwnowotworowych. Zaskakująca i zachęcająca skuteczność leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej, mechanistycznie, jest przypisywana nakładającym się celom lub szlakom molekularnym między patogenezą grzybów i raka. Postępy w omice, informatyce i technologii analitycznej doprowadziły do odkrycia coraz większej liczby celów „poza miejscem” leków przeciwgrzybiczych biorących udział w kancerogenezie, takich jak wygładzone (D477G) hamowanie przez itrakonazol w raku podstawnokomórkowym.
"Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.
Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698"
Ogólnie rzecz biorąc, leki przeciwgrzybicze wywierają swoje działanie terapeutyczne głównie poprzez cztery mechanizmy działania: blokowanie tworzenia błon komórkowych grzybów i indukowanie porów przezbłonowych poprzez hamowanie syntezy ergosterolu; zapobieganie syntezie składników ściany komórkowej grzybów, takich jak 3-β-D-glukan; zakłócanie wewnątrzkomórkowego składania mikrotubul i hamowanie mitozy; oraz redukowanie syntazy tymidylanowej, co prowadzi do uszkodzeń DNA i RNA [10], [11] (ryc. 1).
Z wyjątkiem składników ściany komórkowej grzybów, pozostała struktura biologiczna i aktywność grzybów są również wszechobecne w komórkach nowotworowych. Kilka wspólnych lub podobnych celów i szlaków jest wspólnych dla infekcji grzybiczych i nowotworów złośliwych, zapewniając wiarygodną podstawę do zmiany przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii raka. Na przykład epoksydaza skwalenu (SQLE) katalizuje etap ograniczający szybkość biosyntezy ergosterolu grzybów i promuje progresję raka w organizmie człowieka jako drugi enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu. Ponadto aktywność syntezy tymidylanu i mitozy jest wszechobecna w komórkach grzybów i komórek nowotworowych.
Oprócz przyjętego od dawna zrozumienia mechanizmu przeciwgrzybiczego opartego na pierwotnych celach, ostatnie badania z zastosowaniem zaawansowanej multiomiki i technologii analitycznych ujawniły, że niektóre leki przeciwgrzybicze wywierają wieloraki wpływ na komórki grzyba lub gospodarza.
Amfoterycyna B, która hamuje komórki grzybów poprzez bezpośrednie wiązanie ergosterolu, moduluje uszkodzenia oksydacyjne i układ odpornościowy w organizmie człowieka [12]. Kilka środków przeciwgrzybiczych hamuje szerokie spektrum organizmów grzybiczych, takich jak Cryptococcus, Candida i Aspergillus, co dodatkowo sugeruje, że leki przeciwgrzybicze mogą mieć wiele celów.
Na przykład itrakonazol, powszechnie stosowany triazol, wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie wielu mechanizmów molekularnych, w tym wygładzonych (SMO) mutacji D477G, sterolowego białka nośnikowego 2 (SCP2), zależnego od napięcia kanału anionowego 1 (VDAC1) i typu Niemanna-Picka C 1 (NPC1).
Schemat miejsc mechanistycznych dla powszechnych leków przeciwgrzybiczych
Istnieją cztery główne klasy środków przeciwgrzybiczych zatwierdzonych do leczenia grzybiczych zakażeń u ludzi: azole, polieny i alliloaminy zakłócają syntezę błon komórkowych grzybów; echinokandyny zapobiegają syntezie ścian komórkowych grzybów; gryzeofulwina zaburza wewnątrzkomórkowe tworzenie mikrotubul i hamuje mitozę; a 5-fluorocytozyna zmniejsza syntazę tymidylanową, powodując uszkodzenie DNA i RNA.
W tym przeglądzie podsumowano niedawny postęp w zmianie przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii przeciwnowotworowej w oparciu o ich pierwotne cele i cele poza miejscem docelowym, podkreślając nową perspektywę klinicznego zastosowania leków przeciwgrzybiczych w profilaktyce i terapii raka (Tabela 1).
Ponadto omówiono obecne ograniczenia tej strategii, a także przyszłe kierunki optymalizacji leków przeciwgrzybiczych jako idealnych kandydatów na raka w praktyce klinicznej. Temat przezwyciężania wąskich gardeł w leczeniu raka poprzez zmianę przeznaczenia leków był szeroko dyskutowany. Jednak prace te koncentrowały się głównie na omówieniu konkretnych pojedynczych leków do zmiany przeznaczenia leków lub na kompleksowym przeglądzie wszystkich klas leków nieonkologicznych w oparciu o ich biologię wobec cech raka [9], [13], [14], [ 15], [16], [17], [18]. O ile nam wiadomo, jest to pierwszy przegląd systematycznych dyskusji na temat działania przeciwnowotworowego wywieranego przez środki przeciwgrzybicze.
Ten przegląd może zapewnić podstawową wiedzę na temat leków przeciwgrzybiczych o zmienionym przeznaczeniu do klinicznego leczenia raka, pomagając w ten sposób lekom przeciwgrzybiczym poszerzyć nowe wskazania i promować tłumaczenie kliniczne.
Rak wątrobowokomórkowy terbinafiny In vitro
In vivo 0–50 μM
80 mg/kg Hamowanie SQLE [34]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–50 μM
50 mg/kg Hamowanie SQLE [35]
białaczka promielocytowa In vitro
0–30 μM Indukowanie dysfunkcji mitochondriów i apoptozy [142]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro 0–60 μM Indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [169]
rak wątrobowokomórkowy In vitro
In vivo 0–80 μM
100 mg/kg Regulacja sygnalizacji AMPK -mTORC1 [204]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro
0–150 μg/μL Tłumienie sygnalizacji Raf-MEK-ERK [205]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–120 μM
50 mg/kg Wywoływanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [206]
Rak wątrobowokomórkowy natamycyny In vitro
In vivo 0–40 μM
50 mg/kg Indukowanie akumulacji RFT i późniejszej apoptozy [145]
Itrakonazol rdzeniak zarodkowy i rak podstawnokomórkowy In vitro
In vivo 0–0,5 μM
75 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [123]
rak endometrium In vitro 0–10 μM Hamowanie szlaku Hedgehog [127]
czerniak In vitro
In vivo 0–4 μM
0–100 mg/kg Tłumienie szlaków Hedgehog, Wnt i PI3K/mTOR [128]
glejak wielopostaciowy In vitro
In vivo 0–4 μM
75 mg/kg Indukowanie autofagicznej śmierci komórek [129]
rak endometrium In vitro 0–10 μM Hamowanie sygnalizacji AKT/mTOR [130]
rak płaskonabłonkowy skóry In vitro
In vivo 0–4 μM
0–80 mg/kg Celowanie w oś HMGCS1/ACSL4 [131]
rak wątrobowokomórkowy In vitro 0–8 μg/ml Regulacja szlaków Wnt, PI3K/AKT/mTOR i ROS [132]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–10 μM
75 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [133]
rak płaskonabłonkowy jamy ustnej In vitro
In vivo 0–5 μM
50 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [134]
rak trzustki In vitro 0–80 μM Aktywacja Bak-1 [135]
rak piersi In vitro
In vivo 0–20 μg/ml
30 mg/kg Hamowanie szlaku Hedgehog [136]
rak żołądka In vitro 0–10 μM Hamowanie szlaku Hedgehog [143]
rak nosogardzieli In vitro 0–20 nM Wywoływanie ferroptozy [159]
rak płuc In vitro
In vivo 0–3 μM
100 mg/kg Hamowanie angiogenezy i wzrostu guza [164]
Ketokonazol rak okrężnicy i piersi In vitro 0–30 μM Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego [107]
rak jelita grubego i wątrobowokomórkowy In vitro 0–20 μM Indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 [108]
rak wątrobowokomórkowy In vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Indukcja mitofagii i apoptozy [156]
glejak wielopostaciowy In vitro
In vivo 0–10 μM
25 mg/kg Celowanie w HK2 [203]
Rak okrężnicy po mikonazolu In vitro
In vivo 0–50 μM
50 mg/kg Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 i apoptozy [109]
rak pęcherza moczowego In vitro 0–100 μM Indukowanie apoptozy [112]
kostniakomięsak In vitro 0–100 μM Indukowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego Ca2+ [115]
rak piersi In vitro
0–50 μM Indukowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego Ca2+ [116]
rak płuc
in vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Tłumienie aktywacji STAT3 [147]
rak pęcherza moczowego In vitro 0–50 μM Indukowanie apoptozy [154]
Rak płuc ekonazol In vitro
In vivo 0–20 μM
50 mg/kg Hamowanie aktywności PI3K i promowanie apoptozy [144]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–60 μM
50 mg/kg Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego G0/G1 i apoptozy [148]
rak żołądka In vitro
0–20 μM Indukowanie apoptozy zależnej od p53 [149]
rak trzustki In vitro
In vivo 0–40 μM
50 mg/kg Indukowanie zatrzymania autofagii i apoptozy [158]
Rak piersi z klotrimazolem In vitro
0–100 μM Indukowanie apoptozy i zatrzymanie G1 [110]
rak płuc, okrężnicy i czerniak In vitro
In vivo 0–10 μM
120 mg/kg Wyczerpywanie wewnątrzkomórkowych zapasów Ca2+ [113]
rak endometrium In vitro
In vivo 0–20 μM
20 μM Blokowanie kanałów IKCa1 [114]
rak płuc i gruczolakorak okrężnicy In vitro
0–50 μM Zmniejszenie glikolizy i żywotności
[173]
rak piersi In vitro
0–50 μM Zakłócanie glikolizy [174]
rak piersi In vitro
0–100 μM Zakłócanie glikolizy [175]
czerniak In vitro
0–50 μM Zmniejszenie glikolizy i poziomu ATP [177]
Sertakonazol rak płuc In vitro
In vivo 0–40 μM
75 mg/kg Indukowanie autofagii proapoptotycznej [157]
Glejak wielopostaciowy 5-fluorocytozyny In vivo NA Sterowana genetycznie enzymatyczna terapia prolekowa (GDEPT) [89]
Gryzeofulwina rak jajnika In vitro
0–120 μM Tłumienie dynamiki mikrotubuli wrzeciona [95]
rak jelita grubego In vitro
In vivo 0–60 μM
50 mg/kg Indukcja apoptozy i zatrzymanie cyklu komórkowego G2/M [99]
Rak okrężnicy GF-15 i szpiczak mnogi In vitro
In vivo 0–1,25 μM
0–100 mg/kg Hamowanie grupowania centrosomów
"Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.
Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698"
Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii nowotworowej w oparciu o pierwotne cele
Chociaż skuteczna zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej opiera się głównie na oportunistycznych i nieoczekiwanych odkryciach, dalsze badania ujawniają, że niektóre podstawowe mechanizmy molekularne leków przeciwgrzybiczych, które mają właściwości przeciwnowotworowe, są związane z pierwotnymi celami leków. Leki te zostały zatwierdzone do zastosowań przeciwgrzybiczych jako inhibitory SQLE, 14α-demetylazy sterolu (CYP51), mitozy i biosyntezy kwasów nukleinowych, a ich aktywność biologiczna może być skutecznym leczeniem raka o wystarczającej sile działania.
Kierowanie na SQLE
SQLE katalizuje epoksydację skwalenu, a następnie przekształca się w 2,3-epoksyskwalen, co jest ważnym etapem ograniczającym szybkość w szlaku biosyntezy ergosterolu grzybów. Alliloamina i jej pochodne wywierają działanie hamujące na SQLE, wiążąc się z jego miejscem lipofilowym i dalej zmieniając jego konformację. Alliloaminy stanowią klasę środków przeciwgrzybiczych, które najkorzystniej stosuje się w grzybicach wywołanych przez dermatofity. Do najczęściej stosowanych alliloaminowych środków przeciwgrzybiczych w praktyce klinicznej należą natifan, terbinafina i butenafina, które wykazują znaczną skuteczność i bezpieczeństwo. Natifan i butenafina są dostępne w postaci kremu, żelu lub sprayu do stosowania miejscowego, natomiast doustna postać terbinafiny może być stosowana w leczeniu grzybic układowych [19]. SQLE jest również wtórnym enzymem kontrolującym szybkość biosyntezy ludzkiego cholesterolu, poprzedzonym jedynie reduktazą 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMGCR) [20], [21], [22]. Cholesterol jest podstawowym składnikiem strukturalnym błon komórkowych człowieka i prekursorem hormonów steroidowych, witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i kwasów żółciowych. Biosynteza cholesterolu zachodzi głównie w wątrobie i jest złożonym procesem obejmującym blisko 30 kaskad reakcji enzymatycznych [23]. Czynniki transkrypcyjne białka regulującego sterol (SREBP) są głównymi regulatorami biosyntezy cholesterolu, a aktywność SQLE i HMGCR jest kontrolowana przez SREBP i pętle regulacji ze sprzężeniem zwrotnym. Niski poziom cholesterolu sprzyja translokacji SREBP do jądra i ekspresji SQLE, dalej aktywując syntezę cholesterolu. Wysoki poziom cholesterolu indukuje degradację SQLE poprzez układ ubikwityna-proteasom, a następnie obniża poziom cholesterolu.
Homeostaza cholesterolu jest związana z wieloma stanami fizjologicznymi i patologicznymi, takimi jak dobrze znane choroby sercowo-naczyniowe. W ostatnich latach wykazano związek między dysregulacją cholesterolu a progresją raka w różnych nowotworach złośliwych, w tym w raku nerki, piersi i jelita grubego (RJG) [24]. Wysoki poziom cholesterolu w osoczu lub tkankach może przyczyniać się do ryzyka zachorowania na raka, wspierając onkogenną rolę cholesterolu w nowotworach.
Ponadto leki obniżające poziom cholesterolu, takie jak statyny, mają właściwości profilaktyczne i terapeutyczne w stosunku do nowotworów [18], [25], [26]. Jako drugi enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu, SQLE jest dodatnio skorelowany z częstym występowaniem raka i złym rokowaniem w wielu nowotworach [27], [28], [29], [30], [31]. Ponadto coraz więcej dowodów wskazuje, że SQLE przyczynia się do wzrostu i migracji komórek nowotworowych [32], [33]. Ze względu na swoje działanie jako inhibitory SQLE, wykazano, że alliloaminy są potencjalnymi kandydatami do terapii przeciwnowotworowej. Liu i in. zidentyfikowali SQLE jako onkogen w raku wątrobowokomórkowym (HCC) wywołanym przez niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD) poprzez analizy sekwencjonowania RNA 17 sparowanych tkanek NAFLD-HCC i sąsiednich tkanek. SQLE jest regulowany w górę w tkankach NAFLD-HCC i dodatnio skorelowany ze złym rokowaniem. Dalsze badania mechanistyczne ujawniły, że SQLE promuje rakotwórczość za pośrednictwem estru cholesterylu i fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADP+), które epigenetycznie wyciszają PTEN poprzez oś 3A metylotransferazy ROS-DNA i wyzwalają kaskadę sygnalizacyjną PTEN/PI3K/AKT/mTOR w HCC. Ponadto w poprzednim badaniu oceniono działanie przeciwnowotworowe terbinafiny w podskórnych ksenoprzeszczepach i ortotopowych ksenoprzeszczepach. Terbinafina znacząco obniżyła poziom wolnego cholesterolu i estrów cholesterylu, wydłużyła czas przeżycia i zahamowała wzrost guza u myszy z ksenoprzeszczepem [34]. On i in. poinformowali, że SQLE jest silnie regulowany w górę w CRC i skorelowany ze złym rokowaniem. SQLE promuje proliferację CRC poprzez gromadzenie kalcytriolu i aktywację sygnalizacji MAPK za pośrednictwem CYP24A1. Terbinafina znacząco hamuje wzrost CRC w organoidach CRC i myszach heteroprzeszczepowych [35].
Znaczenie metabolizmu cholesterolu w powstawaniu i rozwoju nowotworów zostało niedawno docenione. SQLE katalizuje drugi etap ograniczający szybkość syntezy cholesterolu i jest opisywany jako czynnik napędzający przesunięcie metaboliczne guza i kluczowy czynnik w utrzymaniu przeżycia komórek w warunkach niedotlenienia [36]. Ponieważ SQLE można uznać za cel molekularny w terapii przeciwnowotworowej, należy zbadać zmianę przeznaczenia alliloaminy i jej pochodnych, a mianowicie inhibitorów SQLE, jako środków przeciwnowotworowych.
Celowanie w członków rodziny monooksygenazy cytochromu P450
CYP51 pośredniczy w konwersji lanosterolu do ergosterolu poprzez demetylację pozycji 14-a, co jest kolejnym istotnym etapem syntezy ergosterolu. Azole są najczęściej stosowanymi lekami przeciwgrzybiczymi o szerokim spektrum działania w praktyce klinicznej i wywierają działanie hamujące na CYP51 poprzez angażowanie kieszeni hemowej [37], [38], [39]. Azole to grupa związków heterocyklicznych, które dzielą się na dwie kategorie: triazole i imidazole. Generalnie triazole i ich pochodne (takie jak itrakonazol i flukonazol) można podawać ogólnoustrojowo, podczas gdy imidazole (takie jak ketokonazol, mikonazol i klotrimazol) są często stosowane miejscowo ze względu na ich toksyczność [10].
CYP51 należy do nadrodziny monooksygenazy cytochromu P450 (CYP), która jest liczną nadrodziną białek hemotiolanowych, liczącą ponad 6000 członków [40]. CYP są wszechobecne we wszystkich żywych komórkach i intensywnie uczestniczą w czynnościach biologicznych. CYP pośredniczą w konwersji środowiskowych lipofilowych ksenobiotyków do ludzkich związków endogennych, szczególnie w metabolizmie leków i ostatecznie w tworzeniu czynników rakotwórczych [38], [41], [42], [43]. Jako wszechobecne enzymy, CYP katalizują różne reakcje, w tym epoksydację, redukcję, hydroksylację, dealkilację i deaminację.
Chociaż ulegają ekspresji w wielu tkankach ludzkich, CYP są głównie wzbogacane w wątrobie, która jest głównym miejscem biotransformacji ksenobiotyków i leków. Pomimo zmienności CYP między gatunkami, istnieje pewien stopień zachowania między ludźmi a grzybami, co prowadzi do potencjalnego wpływu azoli na organizm człowieka i komórki nowotworowe [38].
Ze względu na swoje działanie jako enzymy metabolitów, CYP wywierają co najmniej dwa ważne działania na komórki nowotworowe: pośredniczą w konwersji prokarcynogenów do aktywnych związków rakotwórczych [44], [45], [46] oraz katalizują przeciwnowotworowe reakcje na leki. Około 90% nowotworów złośliwych u ludzi jest powodowanych przez niegenotoksyczne czynniki rakotwórcze, w tym nitrozoaminę, aminę azoaromatyczną i alkilobenzen. Niektóre CYP, zwłaszcza izoformy CYP1, są odpowiedzialne za konwersję tych prokancerogenów do kancerogenów [47], [48], [49]. CYP biorą również udział w aktywacji i inaktywacji związków chemioterapeutycznych [50]. Podczas metabolizmu CYP nieaktywne leki przeciwnowotworowe są przekształcane w komórki nowotworowe w związki cytotoksyczne, a izoformy CYP2 i CYP3 są najczęstszą podrodziną odpowiedzialną za katalizę leków przeciwnowotworowych [51]. Natomiast niektóre CYP biorą udział w inaktywacji leków przeciwnowotworowych, na co wskazuje obserwacja, że zwiększona ekspresja CYP w tkance nowotworowej jest dodatnio związana z opornością na chemioterapię, a hamowanie określonych CYP poprawia odpowiedź na terapię [52]. Ponadto stwierdzono, że ekspresja niektórych CYP jest zwiększona i związana ze złym rokowaniem w różnych typach nowotworów [53], [54], [55]. Dalsze badania sugerują, że CYP odgrywają ważną rolę w inicjacji raka, progresji i odpowiedzi terapeutycznej oraz że mogą służyć jako biomarkery prognostyczne i cele terapeutyczne. Kumarakulasingham i in. zbadali ekspresję 23 CYP u 264 pacjentów z CRC za pomocą immunohistochemii i stwierdzili, że CYP51, CYP1B1, CYP2S1, CYP2U1 i CYP3A5 ulegają nadekspresji w CRC; wśród nich CYP51 jest niezależnym biomarkerem prognostycznym CRC [56]. Ponadto CYP mogą regulować proliferację, inwazję, angiogenezę, apoptozę lub różnicowanie raka jako dominujące cząsteczki poprzedzające szlaki sygnałowe w raku, w tym MAPK, PI3K/Akt i NF-κB [57].
Azolowe leki przeciwgrzybicze są silnymi inhibitorami aktywności CYP.
Stwierdzono, że oprócz CYP51 azolowe środki przeciwgrzybicze hamują innych członków rodziny CYP. Ketokonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania, stosowanym w powierzchownych zakażeniach grzybiczych i jest pochodną imidazolu, którego ogólnoustrojowe zastosowanie jest ograniczone ze względu na potencjalne skutki uboczne, takie jak hepatotoksyczność [58], [59]. Ketokonazol został zidentyfikowany jako inhibitor 17α-hydroksylazy/17,20 liazy (CYP17A1) i CYP3A4 [13], [60], [61]. CYP17A1 posiada dwie główne aktywności katalityczne, wśród których 17α-hydroksylaza pośredniczy w konwersji pregnenolonu do 17α-hydroksypregnenolonu, podczas gdy 17α-liaza katalizuje reakcje z produktów 17α-hydroksylazy do dehydroepiandrosteronu i androstendionu [13]. Biorąc pod uwagę istotną rolę CYP17A1 w steroidogenezie i raku gruczołu krokowego, ketokonazol jest sugerowany jako terapia drugiego rzutu w leczeniu klinicznym raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC), jako inhibitor CYP17A1 [62], [63], [64] , [65], [66]. W kilku badaniach klinicznych wykazano, że leczenie ketokonazolem może powodować spadek stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA), łagodzić objawy kliniczne i wydłużać czas progresji raka prostaty [67], [68]. Co ciekawe, azolowe środki przeciwgrzybicze wykazują pewien stopień nakładania się substratów na hamowanie członków rodziny CYP. Na przykład ketokonazol, itrakonazol i pozakonazol hamują aktywność CYP3A4, chociaż z różną mocą. CYP3A może być najbardziej znanym członkiem CYP zaangażowanym w oporność guza na chemioterapię. CYP3A4 jest odpowiedzialny za detoksykację różnych powszechnie stosowanych leków przeciwnowotworowych, w tym docetakselu, irynotekanu, gefitynibu, cisplatyny, paklitakselu, tamoksyfenu i winorelbiny [69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76]. Nadekspresja CYP3A4 ogranicza odpowiedź chemioterapeutyczną; dlatego obniżenie ekspresji CYP3A4 może poprawić odpowiedź terapeutyczną [57]. Następnie ketokonazol jest stosowany w połączeniu ze standardowymi metodami leczenia, gdy jest podawany jako inhibitor CYP3A4, ze względu na jego funkcję katalizowania leków przeciwnowotworowych do nieaktywnych pochodnych. Wyniki kilku badań klinicznych sugerują, że ketokonazol może zwiększać ekspozycję na lek lub zmniejszać klirens lapatynibu, docetakselu i irynotekanu [52], [77], [78], [79]. Itrakonazol jest triazolowym lekiem przeciwgrzybiczym o szerokim spektrum działania, w przeciwieństwie do imidazolu, który wykazuje znaczną hepatotoksyczność, a triazol ogólnoustrojowy wywołuje stosunkowo rzadkie działania niepożądane. Itrakonazol pojawił się jako alternatywa dla ketokonazolu w hamowaniu CYP3A, z porównywalną siłą [80], [81], [82].
Mikonazol jest powszechnym miejscowym środkiem przeciwgrzybiczym należącym do klasy imidazoli. Badania nad przeciwnowotworowymi właściwościami mikonazolu opisano w 1991 roku [83]. Mikonazol jest silnym inhibitorem CYP2C, który bierze udział w powstawaniu i progresji raka. CYP2C9 utlenia kwas arachidonowy (ARA) do kwasów epoksyeikozatrienowych (EET) i promuje mitogenezę i angiogenezę. Hamowanie CYP2C9 hamuje biosyntezę EET, a następnie zmniejsza proliferację komórek i migrację ludzkich komórek śródbłonka [84], [85] (ryc. 3).
Celowanie w kwasy nukleinowe
Jeden z najstarszych leków przeciwgrzybiczych zsyntetyzowany i wprowadzony na rynek w latach 60. XX wieku, 5-fluorocytozyna (5-FC) jest stosowany w leczeniu zakażeń Candida i Cryptococcus [86]. Ostatnio zasugerowano, że 5-FC jest filarem ukierunkowanej genowo enzymatycznej terapii prolekowej (GDEPT), która jest obiecującą strategią leczenia raka, charakteryzującą się selektywną konwersją proleków do cytotoksycznych metabolitów w komórkach złośliwych, co skutkuje maksymalizacją stężenia cytotoksycznych leków w obszarze nowotworu i zminimalizować toksyczność w prawidłowych tkankach [87].
System GDEPT składa się z trzech podstawowych elementów: proleku, genu zamierzonego samobójcy i wektora. Wektory to szereg systemów dostarczania, które są odpowiedzialne za transdukcję zamierzonego genu do komórek nowotworowych, a zamierzony gen koduje enzym, który może przekształcić prolek w metabolity cytotoksyczne. Ponieważ zamierzony gen znajduje się za promotorem specyficznym dla nowotworu, ekspresja enzymów i konwersja proleków zachodzi tylko w komórkach nowotworowych. Co więcej, enzymy stosowane w systemie GDEPT zwykle nie występują w komórkach ludzkich, co dodatkowo zapewnia specyficzną toksyczność dla komórek nowotworowych.
Oprócz selektywnej toksyczności, kolejną zaletą GDEPT jest efekt obserwatora.
Efekt cytotoksyczny wywołany przez GDEPT może rozprzestrzenić się na otaczające komórki rakowe, prowadząc do rozległej strefy zabijania [87], [88].
System deaminazy cytozynowej (CD)/5-FC jest jednym z najczęściej stosowanych systemów GDEPT. CD jest enzymem wyrażanym w komórkach bakterii lub grzybów, który nie występuje w komórkach ludzkich i jest odpowiedzialny za wewnątrzkomórkowe przekształcanie 5-FU w 5-FC. Od ponad czterech dekad 5-FU jest jednym z najczęściej stosowanych leków chemioterapeutycznych. W komórkach ludzkich 5-FU jest przekształcany w kilka metabolitów, w tym 5FURNA i 5FU-DNA, które hamują syntezę tymidylanu i indukują apoptozę. Badania CD/5-FC są często stosowane w glejaku wielopostaciowym ze względu na zdolność 5-FC do przekraczania bariery krew-mózg. W ostatnich latach powszechnym tematem badawczym było opracowanie ukierunkowanych wektorów w celu zwiększenia wydajności transdukcji i specyficzności tkankowej systemu CD/5-FC. Toca 511 (Vocimagene amiretrorepvec) jest jednym z najczęściej badanych retrowirusowych wektorów replikujących zamierzone geny, które mogą kodować CD. System Toca 511+5-FC odniósł znaczący sukces w modelach przedklinicznych [89] i jest dobrze tolerowany przez pacjentów w badaniach klinicznych [90]. Cloughesy i in. przeprowadzili badanie fazy I obejmujące 56 pacjentów z nawracającym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości i stwierdzili, że terapia Toca 511+FC poprawiła przeżywalność i trwałą pełną odpowiedź terapeutyczną (NCT01470794) [91]. Ponadto wyniki sekwencjonowania DNA/RNA i multipleksowych cyfrowych testów immunoenzymatycznych sugerują, że wyniki kliniczne są związane z sygnaturami molekularnymi i immunologicznymi [92]. Ostatnio terapia Toca 511+5-FC została uznana przez Food and Drug Administration (FDA) za przełomową i uzyskała wsparcie Europejskiej Agencji Leków w leczeniu glejaka o wysokim stopniu złośliwości. Ponadto trwają różne badania kliniczne skupiające się na systemie CD/5-FC opartym na nowych wektorach, w tym APS001F i TG6002.
Celowanie w mitozę
Gryzeofulwina jest środkiem przeciwgrzybiczym stosowanym w leczeniu zakażeń dermatofitowych od ponad 60 lat. Gryzeofulwina hamuje wzrost grzybów poprzez blokowanie mitozy [93], [94]. Jednak hamujący wpływ gryzeofulwiny na mitozę obejmuje różne mechanizmy, takie jak hamowanie grupowania centrosomów i indukowanie aneuploidii mitotycznej [95], [96], [97].
Ponieważ niekontrolowana proliferacja jest podstawową cechą raka, a mitoza jest najpowszechniejszą metodą podziału komórek w organizmie człowieka, leki ukierunkowane na mitozę poprzez hamowanie dynamiki mikrotubul, takie jak paklitaksel i alkaloidy barwinka, są skutecznymi chemioterapiami [98]. Wiele uwagi poświęcono badaniom dotyczącym działania przeciwnowotworowego gryzeofulwiny w oparciu o jej funkcję hamującą mitozę i niską toksyczność. Ho i in. donieśli, że gryzeofulwina hamuje wzrost CRC poprzez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego G2/M i apoptozy oraz że gryzeofulwina wykazuje działanie synergistyczne z nocodazolem, klasycznym inhibitorem mikrotubul [99]. Panda i in. donieśli, że gryzeofulwina hamuje proliferację komórek raka jajnika poprzez blokowanie cyklu komórkowego w prometafazie w anafazie mitozy i indukowanie apoptozy. Dalsze badania mechanistyczne wykazały, że gryzeofulwina zaburza polimeryzację i organizację mikrotubul w komórkach HeLa, co sugeruje jej potencjał jako leku antymitotycznego w leczeniu raka [95].
Ponadto pochodne lub analogi gryzeofulwiny hamują gromadzenie się centrosomów w komórkach nowotworowych. GF-15, pochodna gryzeofulwiny, indukuje apoptozę raka poprzez zmniejszenie napięcia wrzeciona i wielobiegunowości wrzeciona [96], [100]. Gryzeofulwina okazała się obiecującym lekiem przeciwnowotworowym lub adiuwantem w połączeniu z innymi terapiami opartymi na jej zastosowaniu jako ogólnoustrojowego środka przeciwgrzybiczego z kilkoma skutkami ubocznymi i rzadkimi doniesieniami o toksyczności.
Rzeczywiście, fakt, że niektóre leki przeciwgrzybicze mają te same cele terapeutyczne, co te, które napędzają nowotwory złośliwe, wystarczy, aby zasugerować, że te leki przeciwgrzybicze mają ogromny potencjał w leczeniu nowotworów u ludzi [101]. Strategia ta w dużej mierze opiera się na stale udoskonalonej bioinformatyce i technologii komputerowej. Na przykład efekt terapeutycznej roli terbinafiny zaproponowano po zidentyfikowaniu onkogennej aktywności SQLE [33], [34], [35]. Wraz z postępem w zakresie multiomiki i narzędzi analitycznych, pojawianiem się i identyfikacją coraz większej liczby nowych celów raka i mechanizmów napędzających, duża liczba leków przeciwgrzybiczych przeciwko określonym celom może zostać przełożona na terapię przeciwnowotworową.
Zmiana przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych do terapii przeciwnowotworowej w oparciu o cele poza miejscem docelowym
Oprócz podawania leków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej w oparciu o wspólne szlaki biologiczne i cele wspólne dla komórek grzybów i komórek nowotworowych, inne skuteczne podejście opiera się na fakcie, że w przybliżeniu wszystkie zatwierdzone leki mają wiele celów [102]. Efekty poza miejscem docelowym, które tradycyjnie uważa się za powodujące toksyczne skutki uboczne, skutkują nieoczekiwaną skutecznością w leczeniu raka [103], [104]. Coraz więcej obserwacji eksperymentalnych i przedklinicznych wykazało, że leki przeciwgrzybicze wywierają swoje właściwości przeciwnowotworowe poprzez efekty zewnętrzne, niezależnie od pierwotnych celów.
Hamowanie proliferacji komórek nowotworowych
Nadmierna proliferacja jest jedną z najbardziej niezwykłych zdolności biologicznych komórek nowotworowych. Trwałość proliferacji zależy od aktywacji szlaków sygnałowych czynnika wzrostu. Ogólnie rzecz biorąc, czynniki wzrostu wiążą się z ligandami na powierzchni komórki i aktywują kinazy wewnątrzkomórkowe. Sygnały zaangażowane we wzrost i podział komórek są przenoszone przez dalsze szlaki wewnątrzkomórkowe [105]. Wysokie tempo proliferacji charakteryzuje się szybkim cyklem komórkowym, który jest konserwowanym ewolucyjnie procesem składającym się z dwóch odrębnych faz. Replikacja genomowego DNA zachodzi w interfazie, podczas gdy segregacja replikowanego DNA zachodzi w fazie M. Ostatnie dowody sugerują, że ciągłe i nadmierne podziały komórek nowotworowych wynikają głównie z braku wyjścia z cyklu komórkowego, a nie z niekontrolowanego podziału komórki [106]. Decydująca decyzja, czy wejść w nowy cykl, czy wyjść, jest podejmowana w oknie przejścia metafaza-anafaza, fazie G0-G1. Coraz więcej badań sugeruje, że niektóre leki przeciwgrzybicze hamują proliferację komórek nowotworowych poprzez indukowanie zatrzymania cyklu komórkowego.
Forgue-Lafitte i in. donieśli, że ketokonazol hamuje proliferację komórek i wbudowywanie 3H-tymidyny w komórki raka okrężnicy i piersi. Dalsze badania wykazały, że ketokonazol zwiększa udział komórek w fazie G0-G1 cyklu komórkowego i zmniejsza udział komórek w fazie S [107]. Chen i in. wykazali również, że ketokonazol indukuje hamowanie wzrostu komórek i zatrzymanie G0/G1 w CRC i HCC [108]. Ponadto inne imidazole, takie jak klotrimazol i mikonazol, hamują progresję i proliferację cyklu komórkowego nowotworu [109], [110]. Klotrimazol preferencyjnie zmniejsza ekspresję cyklin A, E i D1, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 [111]. Podobny wynik zatrzymania G0/G1 wywołanego przez klotrimazol obserwowano w raku endometrium. Ponadto mikonazol zwiększa poziomy p53, p21 i p27 oraz zmniejsza poziomy cyklin E1/D3, CDK2 i CDK4, co powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego G0/G1 [109], [112] (ryc. 3). Wewnątrzkomórkowa równowaga jonowa odgrywa kluczową rolę w proliferacji komórek. Benzaquen i in. po raz pierwszy donieśli, że klotrimazol hamuje jonowe sygnały mitogenne poprzez zmniejszenie wewnątrzkomórkowych zapasów Ca2+ w 1995 r. [113]. W innym badaniu wykazano, że klotrimazol hamuje wzrost komórek nowotworowych poprzez blokowanie translacji, która jest związana z wewnątrzkomórkową dysregulacją Ca2+ [111]. Badanie mechanistyczne wykazało, że klotrimazol wyczerpuje wewnątrzkomórkowe zapasy Ca2+, co aktywuje PKR i eIF2α, hamując inicjację translacji białek. Wang i in. zasugerowali, że klotrimazol blokuje cykl komórkowy i hamuje proliferację poprzez hamowanie kanałów K+ aktywowanych przez Ca2+ o pośrednim przewodnictwie [114]. Ponadto mikonazol zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+ w ludzkich komórkach kostniakomięsaka i raka piersi, co z kolei reguluje proliferację [115], [116] (ryc. 3).
Ostatnio szlak sygnałowy Hedgehog (Hh) okazał się kluczowym regulatorem proliferacji komórek nowotworowych. Nieprawidłowa nadmierna aktywacja szlaku sygnałowego Hh prowadzi do karcynogenezy w różnych nowotworach; dlatego jego inhibitory zostały zaproponowane jako cele terapeutyczne, w tym SMO i onkogen związany z glejakiem (GLI) [117], [118], [119], [120]. Znaczenie szlaku sygnałowego Hh w raku podstawnokomórkowym (BCC) zostało wyraźnie uznane w ostatnich latach. Wismodegib i sonidegiba, dwa inhibitory szlaku sygnałowego Hh ukierunkowane na receptor SMO, zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego BCC [121].
Jednak nabyte mutacje SMO przyczyniają się do lekooporności na antagonistów SMO i ograniczają korzyści kliniczne u pacjentów. Aby pokonać tę przeszkodę, Kim i in. przeszukali bibliotekę 2400 leków i zidentyfikowali itrakonazol jako silny inhibitor szlaku sygnałowego Hh (ryc. 2). Co ciekawe, w hamującym działaniu itrakonazolu na szlak sygnałowy Hh zaangażowany jest mechanizm inny niż w przypadku innych istniejących antagonistów SMO [121]. Itrakonazol hamuje szlak Hh ze skutecznością 65%, podczas gdy wismodegib zmniejsza o 90% ekspresję docelowego genu Hh [122]. Jednak itrakonazol pozostaje obiecującą terapią drugiego rzutu, ponieważ działa na nabyte mutacje SMO, w tym SMO D477G [123]. Kim i in. przeprowadzili eksploracyjne badanie fazy II itrakonazolu u 29 pacjentów z BCC i stwierdzili, że powszechna dzienna dawka itrakonazolu zmniejsza proliferację guza po co najmniej jednym miesiącu [124].
Ponadto itrakonazol hamuje wzrost guza poprzez hamowanie szlaku Hh w złośliwym międzybłoniaku opłucnej, raku endometrium i rdzeniaku [123], [125], [126], [127]. W kilku badaniach zasugerowano również, że działanie przeciwnowotworowe itrakonazolu wynika z hamowania innych szlaków proliferacyjnych, w tym szlaków sygnałowych mTOR i wnt/β-katenina [128], [129], [130], [131], [132 ], [133], [134], [135], [136].
Indukowanie śmierci komórki
Indukcja śmierci komórki jest głównym mechanizmem działania przeciwnowotworowego leków. Właściwości przeciwnowotworowe leków przeciwgrzybiczych przeciwko szerokiemu zakresowi nowotworów zostały opisane jako regulacja apoptozy, autofagii lub innych procesów śmierci komórkowej. Unikanie apoptozy jest kolejną niezwykłą cechą biologiczną komórek nowotworowych. Chociaż komórki nowotworowe opracowały wiele podejść do obejścia apoptozy, inne regulowane formy śmierci komórkowej, takie jak autofagia, ferroptoza i piroptoza, pojawiły się jako alternatywne strategie zabijania komórek rakowych [137], [138].
Apoptoza jest najczęściej badanym rodzajem regulowanej śmierci komórkowej od czasu jej wprowadzenia do terapii przeciwnowotworowej w 1972 r. [139]. Apoptoza jest ewolucyjnie zachowanym procesem śmierci, który charakteryzuje się morfologicznymi cechami kondensacji chromatyny, kurczenia się komórek i tworzenia ciał apoptotycznych. Apoptoza obejmuje szlak zewnętrzny, który obejmuje receptory śmierci komórkowej, takie jak ligandy FAS, oraz szlak wewnętrzny, który obejmuje toksyczne białka domeny BH3 i mitochondria [140], [141]. Liczne leki przeciwgrzybicze regulują poziom apoptozy w komórkach nowotworowych, takie jak terbinafina, natamycyna, itrakonazol, ekonazol i mikonazol [142], [143], [144], [145]. Sobecks i in. donieśli, że mikonazol indukuje apoptozę w ludzkich komórkach białaczki T-komórkowej, co można przypisać wewnątrzkomórkowym zmianom Ca2+ [146]. Później inni badacze uzyskali podobne wnioski na temat roli mikonazolu w apoptozie w raku pęcherza moczowego, raku okrężnicy i raku płuc [109], [112], [147]. Ponadto Yuan i in. zasugerowali, że mikonazol indukuje zarówno zewnętrzną, jak i wewnętrzną apoptozę w raku pęcherza moczowego, przypisując szlaki zależne od DR5 i pośredniczone przez mitochondria [112]. Terbinafina, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania, ma działanie przeciwnowotworowe przeciwko komórkom białaczki promielocytowej poprzez indukcję apoptozy z udziałem dysfunkcji mitochondriów i proapoptotycznych członków rodziny Bcl-2 [142].
Inne badania wykazały, że ekonazol, tradycyjny imidazolowy lek przeciwgrzybiczy, indukuje apoptozę niezależną od kaspazy 8 w komórkach raka okrężnicy [148] i apoptozę zależną od p53 w komórkach raka żołądka [149].
Autofagia jest procesem degradacyjnym zależnym od lizosomów i odgrywa zależną od kontekstu rolę w powstawaniu nowotworów. Funkcje autofagii można podzielić na cztery kategorie w zależności od interwencji terapeutycznej: autofagia cytoochronna, autofagia cytotoksyczna, autofagia cytostatyczna i autofagia nieochronna [150], [151], [152]. Autofagia jest kompensacyjnym mechanizmem powrotu do zdrowia po toksyczności chemioterapeutycznej, nadającym nabytą lekooporność [153]. Na przykład Ho i in. stwierdzili, że mikonazol wyzwala apoptozę i ochronną autofagię w komórkach raka pęcherza moczowego, a hamowanie autofagii zwiększa poziom apoptotyczny mikonazolu [154]. Podobne wyniki zostały zgłoszone dla natamycyny, jak An et al. donieśli, że natamycyna indukuje apoptozę i ochronną autofagię w HCC [145]. W przeciwieństwie do tego, nadmierna autofagia może wywoływać szlaki sygnałowe niezależne od apoptozy lub zależne od apoptozy, które wywierają działanie hamujące nowotwór; ta autofagia jest identyfikowana jako autofagia cytostatyczna i cytotoksyczna [155], [156]. Na przykład Liu i in. donieśli, że itrakonazol wywiera znaczące działanie przeciwnowotworowe w komórkach glejaka poprzez autofagiczną śmierć komórek, która jest niezależna od apoptozy. Mechanicznie itrakonazol zmniejsza ekspresję sterolowego białka nośnikowego 2, zwiększając redystrybucję cholesterolu i hamując szlak AKT/mTOR, który aktywuje autofagię [129]. W innym badaniu wykazano, że ketokonazol indukuje autofagię cytotoksyczną w HCC, wyzwalając apoptozę zależną od mitofagii i hamując dysfunkcję mitochondriów i apoptozę, która łagodzi mitofagię. Mechanicznie ketokonazol zmniejsza ekspresję COX-2, promując akumulację PINK1, co prowadzi do mitochondrialnej translokacji parkiny, która następnie aktywuje mitofagię [156]. Zhang i in. donieśli, że sertakonazol indukuje autofagię proapoptotyczną w niedrobnokomórkowych komórkach raka płuca, stabilizuje białko domeny śmierci związanej z receptorem TNF typu 1 (TRADD) przed degradacją za pośrednictwem ubikwitynacji, a ponadto hamuje szlak AKT/mTOR w celu wywołania autofagii [157] ( Ryc. 4). Nienaruszony strumień autofagii bierze udział w śmierci komórki i hamowaniu wzrostu, a upośledzona autofagia również przyczynia się do właściwości przeciwnowotworowych tego procesu komórkowego. Weng i in. donieśli, że ekonazol indukuje zatrzymanie autofagii, prowadząc do akumulacji autofagosomu i apoptozy za pośrednictwem stresu retikulum endoplazmatycznego w komórkach raka trzustki [158].
Częściowo zmienione leki przeciwgrzybicze w modulacji autofagii Itrakonazol hamuje wzrost glejaka poprzez autofagię zaangażowaną w supresję sterolowego białka nośnikowego 2 (SCP2). Sertakonazol wywołuje autofagię proapoptotyczną poprzez stabilizację domeny śmierci związanej z receptorem TNF typu 1 (TRADD) w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Natamycyna wyzwala apoptozę i ochronną autofagię w raku wątrobowokomórkowym (HCC). Ekonazol hamuje raka trzustki poprzez autofagię regulowaną przez szlak ATF3/ID1.
W ostatnich latach zwrócono większą uwagę na inne formy śmierci komórkowej, takie jak ferroptoza i piroptoza. Na przykład itrakonazol indukuje ferroptozę poprzez sekwestrację żelaza w lizosomach, a następnie zmniejsza oporność na promieniowanie w komórkach raka nosowo-gardłowego [159]. Dzięki głębszemu zrozumieniu śmierci komórek nowotworowych można dokładniej wyjaśnić szczegółowe mechanizmy związane z działaniem przeciwnowotworowym leków przeciwgrzybiczych.
Zmniejszenie angiogenezy
Nowotwory złośliwe generują nowe naczynia krwionośne, aby dostarczać dodatkowe metabolity i usuwać odpady metaboliczne. Aby ułatwić wzrost guza, aktywowany jest przełącznik angiogenny, w tym geneza nowych komórek śródbłonka, montaż rurek i kiełkowanie naczyń. Angiogeneza jest napędzana głównie przez czynniki wzrostu wydzielane przez komórki nowotworowe, w tym czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A), który jest głównym celem terapii antyangiogennej. W kilku badaniach opisano antyangiogenne działanie itrakonazolu, w którym pośredniczy hamowanie szlaku VEGF, szlaku podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) lub szlaku czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego [160], [161], [162] , [163], [164]. Aftab i in. opisali potencjalne działanie antyangiogenne itrakonazolu w niedrobnokomórkowym raku płuca. Itrakonazol zaburza proliferację, migrację i tworzenie rurek w komórkach śródbłonka poprzez stymulację angiogenną, w której pośredniczą zarówno VEGF, jak i bFGF [164]. W przeciwangiogenne właściwości itrakonazolu zaangażowane są dodatkowe mechanizmy. Głowa i in. donieśli, że itrakonazol hamuje angiogenezę poprzez bezpośrednie wiązanie VDAC1, zaburzając jego funkcję w metabolizmie mitochondriów.
Rozregulowanie metabolizmu komórkowego aktywuje AMPK i hamuje mTOR, hamując następnie proliferację komórek śródbłonka i angiogenezę [165]. Oprócz VDAC1, itrakonazol wywiera swoją funkcję hamującą na sygnalizację mTOR i angiogenezę, celując w NPC1, podkreślając wiele celów itrakonazolu w hamowaniu angiogenezy [166].
Terbinafina, inny doustny lek przeciwgrzybiczy, ma również działanie antyangiogenne, takie jak zatrzymanie cyklu komórkowego i hamowanie migracji komórek śródbłonka naczyń [167], [168]. Ponadto terbinafina wywiera działanie przeciwnowotworowe i antyangiogenne w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej [169].
Regulacja metabolizmu komórkowego
Przeprogramowany metabolizm jest dobrze potwierdzoną cechą charakterystyczną raka. Komórki nowotworowe autonomicznie dostosowują swoje szlaki metaboliczne, aby zaspokoić energiczne zapotrzebowanie na bioenergetykę i biosyntezę. Efekt Warburga to dobrze znane zjawisko przeprogramowania metabolicznego raka, które po raz pierwszy zaobserwowano w latach trzydziestych XX wieku. Komórki nowotworowe wolą tlenową glikolizę niż fosforylację oksydacyjną, nawet przy wystarczającej ilości tlenu. Heksokinaza jest niezbędnym enzymem zaangażowanym w przepływ glikolityczny i odgrywa ważną rolę we wzroście guza [170]. Heksokinaza wiąże się z zewnętrzną błoną mitochondriów przez transbłonowe kanały anionowe zależne od napięcia i stabilizuje cytochrom c, zapobiegając apoptozie [171], [172]. Biorąc pod uwagę znaczenie glikolizy w nowotworach złośliwych, hamowanie heksokinazy jest potencjalną przeciwnowotworową strategią terapeutyczną. Większość badań dotyczących właściwości przeciwnowotworowych klotrimazolu dotyczy zaburzeń glikolizy. Penso i in. donieśli, że klotrimazol indukuje odłączanie enzymów glikolitycznych od cytoszkieletu w komórkach raka płuc i okrężnicy [171], [173]. Inne badania wykazały, że klotrimazol zaburza glikolizę w raku piersi [174], [175], [176] i komórkach czerniaka [177].
Istniejące badania koncentrowały się na zmianie przeznaczenia leków przeciwgrzybiczych w raku, które wywierają swoje działanie przeciwnowotworowe poprzez modulowanie cech charakterystycznych raka [105]. Obecnie, wraz z rosnącą liczbą badań nad biologią molekularną nowotworów, strategia ta będzie miała szersze zastosowanie. Na przykład niedawne odkrycie polimorficznego mikrobiomu jako nowego znaku rozpoznawczego nowotworu oznacza, że niektóre leki przeciwgrzybicze mogą zostać zidentyfikowane jako nowi kandydaci przeciwnowotworowi.
Terapia przeciwgrzybicza nowotworów złośliwych
Szacuje się, że około 15–20% nowotworów złośliwych można przypisać czynnikom zakaźnym [178], [179]. Dobrze znane mikroorganizmy rakotwórcze obejmują Helicobacter pylori, która powoduje raka żołądka; wirus brodawczaka ludzkiego, który powoduje raka szyjki macicy; oraz wirusy zapalenia wątroby typu B i C, które powodują raka wątroby [180]. Ponadto w ostatniej dekadzie nastąpił znaczny postęp w podejściach do sekwencjonowania metagenomicznego i analizie obliczeniowej, zapewniając niezwykły postęp w zakresie wiedzy o ludzkiej mikroflorze, w tym grzybach. Grzyby bytują w organizmie człowieka, w tym na skórze i błonach śluzowych oraz w drogach oddechowych i pokarmowych. Są to czynniki wzajemne w zdrowym ciele, ale stają się mikroorganizmami chorobotwórczymi w zaburzeniach niedoboru odporności. Grzyby są wszechobecne i wpływają na zdrowie człowieka, a także na powstawanie nowotworów poprzez metabolizm, immunoregulację i stany zapalne [181], [182]. Candida jest najbardziej powszechnym i oportunistycznym grzybem występującym u ludzi [183], [184]. Chociaż badania koncentrujące się na związku między grzybami a nowotworami złośliwymi są ograniczone, znaczenie grzybów w nowotworzeniu i progresji przyciągnęło ostatnio wiele uwagi, a grzyby mogą być obiecującym biomarkerem i celem terapeutycznym. Coker i in. porównali zbiorowiska grzybów między 184 pacjentami z CRC i 204 zdrowymi kontrolami poprzez sekwencjonowanie metagenomiczne kału i stwierdzili, że Basidiomycota / Ascomycota i Malasseziomycetes były zwiększone, podczas gdy Saccharomycetes i Pneumocystidomycetes były zmniejszone u pacjentów z CRC. Podpisy grzybów w kale wykazują doskonałą czułość i swoistość w diagnostyce CRC [185]. Kilka specyficznych grzybów, takich jak Candida, Malassezia i Trichosporon, oraz zmniejszone całkowite bogactwo grzybów zostało ostatnio zgłoszonych w procesie karcynogenezy [186], [187], [188], [189], [190], [191], [ 192]. Aykut i in. donieśli, że Malassezia jest znacznie zwiększona w tkankach raka trzustki i że ablacja grzybicza może skutecznie spowolnić proliferację, podczas gdy repopulacja Malassezia przyspiesza wzrost guza [189].
Dalsze badania mechanistyczne sugerują, że Malassezia promuje raka trzustki poprzez kierowanie kaskadą dopełniacza poprzez aktywację lektyny wiążącej mannozę. Podawanie amfoterycyny B, najpowszechniejszego ogólnoustrojowego leku przeciwgrzybiczego, może skutecznie hamować progresję nowotworu w inwazyjnych modelach raka trzustki [189]. Ponadto Hu i in. donieśli, że podiagnostyczne podawanie terbinafiny wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zgonu i przerzutów u pacjentów z CRC w badaniu populacyjnym ze Szwecji. Dalsze badania mechanistyczne wykazały, że terbinafina może hamować wywołany przez grzyby naciek komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego i przywracać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną w CRC [193]. Dlatego leki przeciwgrzybicze mogą być stosowane jako środki zapobiegawcze i terapeutyczne w przypadku określonych nowotworów złośliwych, które są inicjowane i promowane przez grzyby.
Perspektywy
Jako laureat Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny z 1988 r. James Black powiedział: „Najbardziej owocną podstawą do odkrycia nowego leku jest rozpoczęcie od starego leku” [194]. Zmiana przeznaczenia skutecznych, bezpiecznych i niedrogich leków nieonkologicznych do terapii przeciwnowotworowej spotkała się z dużym zainteresowaniem. Prawie wszystkie klasy leków przeciwgrzybiczych wykazały aktywność przeciwnowotworową w badaniach przedklinicznych. Jednak tylko nieliczne z tych leków, zwłaszcza stosowane systemowo, są dopuszczone do leczenia pacjentów z chorobą nowotworową lub są obecnie w trakcie badań klinicznych obejmujących pacjentów z chorobą nowotworową. Jak pokazano w Tabeli 2, dwa leki przeciwgrzybicze (itrakonazol i ketokonazol) są w trakcie lub zakończyły badania kliniczne obejmujące pacjentów z rakiem [62], [124], [195], [196], [197], [198], [199], [200], [201]. Szybki postęp w multiomicznych badaniach przesiewowych i technologiach bioinformatycznych oraz rosnące zrozumienie biologicznych cech raka ułatwiły pomyślną zmianę przeznaczenia doustnych środków przeciwgrzybiczych, takich jak itrakonazol, do leczenia raka. Po potwierdzeniu działania przeciwnowotworowego leku prawdopodobieństwo niepowodzenia z powodu niekorzystnej toksykologii jest minimalne. Jednak nawet po zidentyfikowaniu nowych celów leków przeciwgrzybiczych potrzeba wielu badań, zanim leki te zostaną zastosowane w terapii raka. Na przykład itrakonazol ma znaczący wpływ hamujący na SMO, ale sonidegib i wismodegib pozostają jedynymi dwoma inhibitorami Hh zatwierdzonymi przez FDA do leczenia BCC [202]. Niemniej jednak itrakonazol ma duży potencjał do stosowania jako leczenie drugiego rzutu lub jako terapia skojarzona w leczeniu raka. Ketokonazol, który był stosowany w badaniach klinicznych w leczeniu CRPC z przerzutami, który jest oporny na chemioterapię i inne standardowe terapie, również wymaga dalszych badań, zanim stanie się standardową terapią przeciwnowotworową [203]. W związku z tym leki przeciwgrzybicze, dla których określone cele zostały określone w badaniach przedklinicznych, a dawki terapeutyczne przeszły badania toksyczności fazy I u ludzi, takie jak itrakonazol i ketokonazol, wymagają więcej wyników klinicznych w celu określenia ich konkretnego zastosowania w znormalizowanej i zindywidualizowanej terapii. Działanie przeciwnowotworowe innych leków przeciwgrzybiczych, takich jak terbinafina i gryzeofulwina, obserwowano dotychczas jedynie w badaniach przedklinicznych [204], [205], [206]. To, czy ich właściwości przeciwnowotworowe można przełożyć na praktykę kliniczną, w jakiej skutecznej dawce iz jakim profilem bezpieczeństwa, należy ustalić w dodatkowych badaniach klinicznych. Podsumowując, przeniesienie zatwierdzonego leku przeciwgrzybiczego o znanym celu molekularnym i toksyczności jako klinicznego środka terapeutycznego do leczenia raka ma niskie prawdopodobieństwo niepowodzenia, zwłaszcza gdy techniki sztucznej inteligencji są szeroko stosowane w klinicznych badaniach onkologicznych. Ponadto optymalizacja lub przebudowa pierwotnej struktury oraz zmiany w sposobie podawania mogą modulować profile farmakokinetyczne i farmakodynamiczne leków przeciwgrzybiczych, przyczyniając się do ich skuteczności i bezpieczeństwa.
Rak podstawnokomórkowy itrakonazolu NCT01108094 (faza II) Itrakonazol zmniejszał proliferację komórek o 45%, aktywność szlaku Hedgehog o 65%. [124]
rak przełyku NCT02749513 (faza I) Itrakonazol blokada sygnalizacji HER2/AKT. [195]
rak płuca NCT00769600 (faza II) Całkowity czas przeżycia był dłuższy u pacjentów otrzymujących itrakonazol (mediana 32 miesiące) w porównaniu z grupą kontrolną (8 miesięcy). [196]
rak płuc NCT02157883 (faza 1) Itrakonazol można podawać jednocześnie z ozymertynibem. [197]
Ketokonazolowy rak gruczołu krokowego NCT00673127 (faza II) Odsetek odpowiedzi na ketokonazol, hydrokortyzon i dutasteryd był co najmniej porównywalny z wcześniejszymi badaniami samego ketokonazolu, podczas gdy czas do progresji był znacznie dłuższy. [62]
rak piersi NCT00544804 (faza I) Ketokonazol był w stanie zwiększyć ekspozycję na lapatynib. [77]
rak piersi NCT00212082 NCT00212095 (faza II) Docetaksel modulowany ketokonazolem powodował zmniejszenie klirensu docetakselu. [78]
rak gruczołu krokowego NCT00460031 (faza II) Połączenie ketokonazolu i lenalidomidu było dobrze tolerowane. [198]
rak gruczołu krokowego NCT00298155 (faza 1) Połączenie z ketokonazolem wykazuje większą liczbę całkowitych i prawie całkowitych odpowiedzi niż sam bikalutamid i dutasteryd. [199]
rak gruczołu krokowego NCT01199146 (faza II) Abirateron wykazuje niewielką skuteczność kliniczną u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczonych wcześniej ketokonazolem. [200]
Glejak 5-fluorocytozynowy NCT02414165 (faza I) Toca 511 i Toca FC wykazały obiecującą przeżywalność, doskonałą tolerancję w przypadku nawracającego glejaka o wysokim stopniu złośliwości. [90]
Glejak NCT01470794 (faza I) Toca 511 + Toca FC wykazały wieloletnią trwałą odpowiedź.
Wnioski
Zmiana przeznaczenia środków przeciwgrzybiczych w terapii przeciwnowotworowej może być bezpieczniejszym, szybszym i tańszym sposobem przezwyciężenia wąskich gardeł w rozwoju przeciwnowotworowych środków terapeutycznych. Szybko przybywa badań badających dokładne właściwości przeciwnowotworowe i leżące u ich podstaw mechanizmy. Pozostaje jednak kilka ograniczeń. Po pierwsze, z wyjątkiem niektórych systematycznych związków przeciwgrzybiczych, doniesiono, że wiele leków przeciwgrzybiczych o działaniu przeciwnowotworowym ma znaczną toksyczność i skutki uboczne. Należy dołożyć starań, aby zrównoważyć pierwotną toksyczność i właściwości przeciwnowotworowe tych leków i zmaksymalizować korzyści kliniczne. Co więcej, nowotwory bardzo różnią się od infekcji grzybiczych, a optymalne stężenie w osoczu i tolerowana dawka wymagają dalszych badań przed ostatecznym klinicznym zastosowaniem leków przeciwgrzybiczych u pacjentów z rakiem. Opracowano technologię pomagającą pokonać te bariery. Wysokowydajna technologia badań przesiewowych leków i modele przedkliniczne, takie jak heteroprzeszczepy pochodzące od pacjentów lub organoidy, znacznie ułatwiły proces badań przesiewowych i porównywania działań przeciwnowotworowych leków przeciwgrzybiczych. Modyfikacje struktury leku i systemów dostarczania pomagają zmniejszyć toksyczność leku i wzmocnić właściwości przeciwnowotworowe. Badania mechanistyczne oparte na analizach transkryptomu i technikach molekularnych stanowią podstawę stosowania leków przeciwgrzybiczych w leczeniu raka. Wreszcie, należy przeprowadzić badania kliniczne, aby umożliwić skuteczne zastosowanie kliniczne leków przeciwgrzybiczych w leczeniu raka."
Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
W przypadku zakupów na leczenie raka, oferuje ceny hurtowe.
Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698
Leki przeciwgrzybicze w terapii raka leczenie profilaktyka zapobieganie nowotwor cytostatyk cytotoksyczne
Sprzedam klomid clomifene citrate 50mg, opakowanie 10 tabletek, jeden listek. Po 50zl za listek.
Nazwa leku Ovinum Antiestrogen.
Wazny 01.2026.
Producent Biopharm, Tajlandia.
Poczta 10zl i przelew na pko.
Lub wysle bezposrednio z Tajlandii - poczta rejestrowana 40zl idzie 10-15 dni.
dziekuje
Jan Krongboon
massagelondon gmail com
0066994403698 whatsapp
Lista 10 leków najbardziej potrzebnych w leczeniu raka przeciwpasozytnicze przeciwgrzybicze
Po raz czwarty opublikowano listę Top Ten Onko 2024, czyli dziesięciu leków - zdaniem onkologów - najbardziej potrzebnych w leczeniu nowotworów litych, jeszcze nieobjętych refundacją w Polsce. Za najważniejszy uznano preparat przydatny w leczeniu raka szyjki macicy.
Opublikowano listę Top Ten Onko 2024 zawierającą 10 najbardziej potrzebnych z punktu widzenia onkologów leków potrzebnych przy leczeniu nowotworów litych
Pierwsze miejsce w tegorocznym zestawieniu zajął lek cemiplimab w leczeniu raka szyjki macicy
Prof. Barbara Radecka wskazała, że przy tworzeniu tegorocznej listy kierowano się przede wszystkim niezaspokojonymi potrzebami chorych
Potrzebne leki na nowotwory nieobjęte refundacją
Podstawą do głosowania była lista rekomendacji zaproponowana przez prezesa Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej i konsultanta krajowego w dziedzinie onkologii klinicznej prof. Macieja Krzakowskiego (na podstawie analiz przeprowadzonych przez firmę HTA Consulting). Następnie odbyło się głosowanie ekspertów Towarzystwa. W tym roku głosowało 8 osób, każda z nich mogła wskazać 10 leków najbardziej potrzebnych do wprowadzenia do praktyki klinicznej. Głosujący mogli jednak dodawać własne sugestie i jeden z takich dodanych leków znalazł się w tym zestawieniu.
Pierwsze miejsce w tegorocznym zestawieniu Top Ten Onko 2024 zajął lek cemiplimab w leczeniu raka szyjki macicy, który jako jedyny znalazł się we wskazaniach wszystkich głosujących i zdobył 75 na 80 możliwych punktów. Eksperci uznali, że ten lek powinien być zrefundowany w naszym kraju w pierwszej kolejności.
Pozostałe leki wymagające refundacji w pierwszej kolejności to:
durvalumab (rak dróg żółciowych),
selpercatinib (rak tarczycy),
durvalumab + tremelimumab (rak wątroby),
pembrolizumab (rak urotelialny i rak żołądka),
trastuzumab deruxtecan (rak żołądka i niedrobnokomórkowy rak płuca),
nivolumab + kabozantynib (rak nerkowokomórkowy),
lutet (177Lu) (rak prostaty),
abemacyklib (wczesny rak piersi).
Jak podkreśla w komentarzu przekazanym PAP prof. Maciej Krzakowski lek cemiplimab stosowany jest w tzw. immunoterapii w nowotworach narządu płciowego kobiety. Onkolog wyjaśnia, że u dużej części chorych poddawanych leczeniu chirurgicznemu lub radiochemioterapii dochodzi do nawrotu miejscowego albo do rozsiewu nowotworu.
- Stosujemy chemioterapię na bazie cisplatyny plus bewacyzumab, po której jednak po pewnym czasie dochodzi do progresji - zaznacza. Immunoterapia w porównaniu do chemioterapii zmniejsza ryzyko nawrotu, wydłużając czas wolny od progresji o 25 proc. w stosunku do komparatora (leku porównawczego) oraz o 30 proc. zmniejsza ryzyko zgonu. - Leczenie było znacznie lepiej tolerowane. Dlatego pierwsze miejsce na liście jest zasłużone - dodaje konsultant krajowy.
Lista na pilne potrzeby pacjentów
Część innych leków z tej listy również jest stosowana w immunoterapii w stanach zaawansowanych. Do takich leków należy durvalumab, pembrolizumab oraz nivolumab. Trastuzumab derukstekan to tzw. koniugat, czyli połączenie leku cytostatycznego z przeciwciałem działającym na receptor HER2 w raku piersi. Z kolei lutet (177Lu) jest celowaną terapię radioizotopowa.
Jak zaznacza prof. Piotr Wysocki leczenie to "znamiennie poprawia przeżycie całkowite pacjentów z rozpoznaniem uogólnionego raka prostat". Ostatni na liście abemacyklib jest lekiem, który według specjalisty pierwszy raz od bardzo długiego czasu pozwolił na "znamienną poprawę rokowania chorych na raka piersi poddawanych pooperacyjnej hormonoterapii uzupełniającej".
Prof. Barbara Radecka wskazuje, że przy tworzeniu tegorocznej listy kierowano się przede wszystkim niezaspokojonymi potrzebami chorych. Przyznaje jednak, że "wśród opiniowanych preparatów niewiele było leków, które w badaniach klinicznych wykazały spektakularną skuteczność". Jej zdaniem większości z nich brakuje jednak w codziennej praktyce klinicznej.
- Niektóre nasze głosy - to także sygnał do przemysłu farmaceutycznego, który niekoniecznie musi być zainteresowany kolejnym procesem refundacyjnym. Wskazując leki sugerujemy, że należy pochylić się nad pewną grupą chorych, nawet jeśli to nie jest marketingowo korzystne - przekonuje.
Prof. Piotr Wysocki zwraca uwagę, że decyzje Ministerstwa Zdrowia w poprzednich latach pokrywały się z sugestiami ekspertów. - Co ważne, nasze interpretacje wyników badań pokrywają się też z interpretacją wartości leków przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w kontekście ich ceny, co jest ogromnie istotne - uważa.
Zdaniem konsultanta krajowego w dziedzinie onkologii klinicznej prof. Macieja Krzakowskiego ostateczne decyzje o refundacji leków powstają w wyniku interakcji trzech stron - klinicystów, producentów oraz Ministerstwa Zdrowia. - My jako środowisko możemy kształtować programy lekowe, zachęcam wszystkie grupy kliniczne do ich współtworzenia i doskonalenia - zaznacza.
==========
Leki przeciwpasożytnicze, przeciwgrzybicze, antybiotyki terapie antynowotworowe w leczeniu raka alternatywne eksperymentalne leki rak nowotwór tarczycy, prostaty, wątroby, skóry, płuc, jelita grubego, piersi, jajnika, kości, mózgu, odbytu, wątrobowokomórkowy, kory nadnercza, ostra białaczka szpikowa, głowy i szyi, podstawnokomórkowy skóry, trzustki, szpiczak mnogi, kostniakomięsak, mięsak, rdzeniak, glejak wielopostaciowy, kolczystokomórkowy skóry głowy i szyi, płaskonabłonkowy przełyku, przewlekła białaczka szpikowa, raki systemu trawiennego, moczowego, krwi, reprodukcyjnego, glejak mózgu, czerniak
GRYZEOFULWINA
Działa na większość rodzajów raka. Dawkowanie 500g 3x dziennie
ITRAKONAZOL
Rak prostaty, płuc, podstawnokomórkowy skóry. Możliwe białaczka, rak jajnika, piersi, trzustki. Może wzmacniać inne leki.
NIKLOZAMID
Rak piersi, prostaty, jelita grubego, jajnika, szpiczaka mnogiego, mózgu, ostra białaczka szpikowa, płuc, głowy i szyi. Białaczka, rak prostaty, wątroby, mózgu.
IWERMEKTYNA
Rak jajnika, piersi, płaskonabłonkowy przełyku, przewlekła białaczka szpikowa, raki systemu trawiennego, moczowego, krwi, reprodukcyjnego, glejak mózgu, czerniak i płuc. Jest skuteczna przeciwko szerokiej gamie nowotworów i ma wiele efektów.
DISULFIRAM
Rak kości, prostaty, piersi, jelita grubego, kolczystokomórkowy skóry głowy i szyi.
CYMETYDYNA
Nowotwór żołądka, rak okrężnicy, rak i guzy jelita grubego.
KETOKONAZOL
Rak prostaty, wątroby
Proszę przekaż znajomym, którzy mogą być zainteresowani tą informacją i moimi lekami.
Dziękuję
Jan Krongboon
massagewarsaw gmail com
0066994403698
Automatyczne tłumaczenie artukułu ze strony Care Oncology Clinic z Lodnynu, o protokole leczenia stosowanego na wszystkie rodzaje raka i na każdym stopniu ich rozwoju, włączając wczesne stadium.
Również można stosować w leczeniu podtrzymującym po zakończeniu standardowego leczenia lub w przerwach standardowego leczenia oraz jako część długoterminowej strategii łagodzenia ryzyko nawrotu lub przerzutów.
Co to jest protokół COC?
Protokół COC to schemat leczenia skojarzonego składający się z licencjonowanych leków, specjalnie zaprojektowanych przez Care Oncology do stosowania wspomagającego wraz ze zwykłymi terapiami pacjenta (tj. standardową opieką).
Cztery leki zawarte w schemacie COC Protocol to: metformina, bardzo popularny lek przeciwcukrzycowy; atorwastatyna, rodzaj statyny stosowanej w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych; doksycyklina, rodzaj antybiotyku często stosowany w leczeniu przewlekłych infekcji, takich jak trądzik; oraz mebendazol, lek powszechnie stosowany w leczeniu zakażeń pasożytniczych u dzieci i dorosłych.
Wybraliśmy te cztery leki spośród tysięcy potencjalnych kandydatów, ponieważ pasują do naszych z góry określonych kryteriów wyboru. Kryteria te obejmują solidne dowody skuteczności przeciwnowotworowej, spójny mechanizm działania i, co ważne, dobry profil bezpieczeństwa. Te trzy główne założenia kształtowały nasze podejście od samego początku.
Bezpieczeństwo jest najważniejsze
Rak jest złożoną chorobą wymagającą złożonego leczenia i uważamy, że dodanie dalszych terapii do standardowego leczenia powinno być bardzo dokładnie ocenione. Nie tylko z punktu widzenia skuteczności, ale także, co ważne, bezpieczeństwa. Dlatego całe nasze podejście opiera się na dowodach – głównie opublikowanych badaniach naukowych, a także, w coraz większym stopniu, na naszych własnych danych.
Wiele różnych leków dostępnych na rynku ma co najmniej kilka opublikowanych dowodów potwierdzających ich stosunkowo skuteczne stosowanie w leczeniu raka, ale niewiele z tych leków ma poziom dowodów zarówno bezpieczeństwa, jak i skuteczności, których wymagamy w Protokole COC. Istnieją już duże ilości szczegółowych danych dotyczących każdego z leków objętych protokołem, zebranych na podstawie wieloletniego stosowania w populacji ogólnej – co pomogło nam uzyskać kluczową przewagę podczas opracowywania.
Skrupulatnie przeszukaliśmy dekady opublikowanych danych na temat każdego leku objętego Protokołem COC, badając, jak działają one w różnych populacjach pacjentów (w tym u pacjentów z rakiem) oraz na modelach komórkowych i zwierzęcych w laboratorium. Dane te, w połączeniu z naszym własnym doświadczeniem klinicznym, pomagają nam dobrze zrozumieć, jak te leki będą zachowywać się u pacjentów z różnymi stadiami i typami raka, zarówno w połączeniu ze sobą, jak i w połączeniu z wieloma innymi terapiami przeciwnowotworowymi. Ta wiedza jest najważniejsza, a z naszych badań wynika, że tego rodzaju dowodów po prostu nie ma jeszcze w przypadku wielu innych kandydatów na leki przeciwnowotworowe poza wskazaniami rejestracyjnymi – zwłaszcza w przypadku podawania ich w skojarzeniu.
Terapia antymetaboliczna, która może potencjalnie celować w każdy nowotwór
Protokół COC ma działać poprzez ograniczenie ogólnej zdolności komórek nowotworowych do pobierania i wykorzystywania (tj. „metabolizowania”) energii.
Komórki rakowe potrzebują ogromnych ilości energii, aby przeżyć, a zdecydowana większość nowotworów wykorzystuje proces adaptacyjny zwany tlenową glikolizą, aby wytworzyć nadmiar energii, której potrzebują (Kroemer i Pouyssegur, 2008). Każdy z leków w protokole może być ukierunkowany na różne molekularne procesy metaboliczne zaangażowane w tlenową glikolizę i ją otaczającą, a to może pomóc obniżyć ogólne tempo metabolizmu komórki nowotworowej (Jang i in., 2013).
Uważamy, że leki z protokołu COC mogą działać w połączeniu, aby konsekwentnie ograniczać podaż i zużycie energii, jednocześnie zapobiegając adaptacji komórek nowotworowych i wykorzystywaniu innych szlaków do pobierania energii (Jagust i in., 2019). W rezultacie komórki nowotworowe stają się coraz słabsze i mniej zdolne do pobierania i wykorzystywania składników odżywczych (np. 2016). To ogólnie utrudnia komórkom nowotworowym przeżycie, wzrost i rozprzestrzenianie się w organizmie. Stopniowo osłabione komórki (w tym komórki bardziej odporne i wcześniej oporne na leczenie) stają się bardziej podatne na ataki innych terapii przeciwnowotworowych zabijających komórki, takich jak radioterapia, chemioterapia, terapia hormonalna i terapie celowane (Bradford i Khan, 2013; Chen i in. 2012; Lacerda i in., 2014; Lamb i in., 2015a; Pantziarka i in., 2014).
Wierzymy, że poprzez skupienie się na dostosowanych mechanizmach metabolicznych, które są wspólne dla większości nowotworów (ale zwykle nie dla zdrowych komórek), protokół COC może być skuteczny i selektywny w przypadku praktycznie każdego nowotworu, niezależnie od konkretnego typu, stadium lub lokalizacji nowotworu. Publikowane badania epidemiologiczne i laboratoryjne w coraz większym stopniu potwierdzają potencjalnie szeroki zakres tej terapii (Chae i in., 2015, 2016; Iliopoulos i in., 2011; Lamb i in., 2015b; Pantziarka i in., 2014).
Mechanistyczna spójność w działaniu – siła kombinacji
Prawdziwa moc Protokołu COC tkwi w specyficznej kombinacji leków, których używamy. Opracowaliśmy protokół nie tylko jako schemat czterech indywidualnych terapii, z których każda ma działanie przeciwnowotworowe, ale także jako pojedynczą terapię skojarzoną - z potencjałem do wytworzenia potężnych efektów synergistycznych (Mokhtari i in., 2017). Każdy lek z protokołu został wybrany, ponieważ dowody sugerują, że razem będą miały „mechanistyczną spójność” w sposobie, w jaki mogą celować w raka. Mówiąc prościej, oznacza to, że każdy z leków COC Protocol może celować w komórki nowotworowe z różnych, uzupełniających się punktów widzenia. A to wielokierunkowe podejście znacznie utrudnia komórkom nowotworowym przystosowanie się i przeżycie.
Na przykład wszystkie cztery leki mogą atakować rakowe komórki macierzyste, ale każdy z nich blokuje inną, podstawową ścieżkę wykorzystywaną przez komórkę. Metformina bardzo utrudnia „bateriom” komórki (zwanym mitochondriami) prowadzenie reakcji molekularnych potrzebnych do wytworzenia energii, podczas gdy doksycyklina blokuje maszynerię komórkowego DNA, której mitochondria potrzebują do replikacji i naprawy (Skoda i in., 2019). Statyny mogą następnie zmieniać ekspresję genów komórek macierzystych raka, czyniąc komórki bardziej wrażliwymi na inne terapie przeciwnowotworowe (Kodach i in., 2011), a mebendazol może zakłócać wiele innych procesów molekularnych zaangażowanych w podział komórek, aby pomóc w blokowaniu wzrostu komórek rakowych (Hothi i in. ., 2012; Hou i in., 2015). Łącząc razem wszystkie cztery czynniki, protokół COC może uderzyć w te szczególnie trudne do leczenia komórki w wielu „słabych punktach”. Podobnie jak uderzenie jeden-dwa, pozostawia to komórki mniej zdolne do unikania i regeneracji lub rozwijania odporności.
Badania laboratoryjne zaczynają podkreślać skuteczność tego podejścia przy użyciu kombinacji leków protokołu COC. W jednym badaniu mechanistycznym połączenie statyny i metforminy znacznie zmniejszyło wzrost komórek raka prostaty bardziej niż każdy z tych czynników osobno (Wang i in., 2017). Badania obserwacyjne wykazały również potencjalnie „synergistyczne” działanie tych leków na różne nowotwory (Babcook i in., 2014; Danzig i in., 2015; Lehman i in., 2012; Nimako i in., 2017). Obecnie trwa badanie kliniczne metforminy i doksycykliny w leczeniu raka piersi (NCT02874430), a także utworzono nasz własny program badawczy METRICS, aby przyspieszyć badania nad kombinatorycznym zastosowaniem tych środków w leczeniu raka.
Długotrwała terapia wspomagająca
Protokół COC został zaprojektowany przede wszystkim jako długoterminowa terapia „wspomagająca”, aby pomóc zoptymalizować standardowe leczenie. Ponieważ jednak leczenie metaboliczne zgodnie z protokołem COC ma być długotrwałe, pacjenci mogą również stosować ten protokół jako schemat leczenia podtrzymującego po zakończeniu standardowego leczenia lub w przerwach od standardowego leczenia oraz jako część długoterminowej strategii łagodzenia ryzyko nawrotu lub przerzutów. Z tego powodu warto również zauważyć, że każdy z leków z Protokołu COC ma również opisane korzystne mechanizmy działania w chorobie nowotworowej, które nie są uzależnione od jednoczesnego podawania standardowych terapii, a które mogą niezależnie przyczynić się do zmniejszenia ryzyka nawrotu i rozprzestrzenianie się przerzutów.
Model opieki onkologicznej
Aktywny nadzór medyczny nad każdym pacjentem
Chociaż leki Protokołu COC są bezpiecznie stosowane w populacji ogólnej od wielu lat, nie są one pozbawione skutków ubocznych. Ponadto sytuacja każdego pacjenta jest zarówno złożona, jak i wyjątkowa – wymaga starannej, spersonalizowanej oceny. Dlatego każdy pacjent, który trafia do Poradni Opieki Onkologicznej znajduje się pod bezpośrednią opieką klinicystów posiadających specjalistyczną wiedzę w zakresie przepisywania leków z Protokołu COC w kontekście chorób nowotworowych. Nasi klinicyści indywidualnie oceniają potencjalne korzyści i ryzyko związane z przyjęciem protokołu COC u każdego pacjenta. Będą zalecać protokół COC pacjentom tylko wtedy, gdy uznają, że będzie to bezpieczne i korzystne. Każda recepta na protokół COC jest dostosowana do potrzeb pacjenta, a dawki i schematy leczenia są dokładnie sprawdzane i dostosowywane w zależności od postępów pacjenta.
Dlatego ważne jest, aby pacjenci byli dokładnie monitorowani w naszej klinice przez cały okres leczenia.
Posiadam te leki w Polsce, mogę też je wysłać taniej bezpośrednio z Tajlandii.
Jan Krongboon
massagelondon gmail com
0066994403698 whatsap telegram
Wysłany: 2024-12-14, 08:39 Leki po ataku nuklearnym poparzeniu zranieniu napromieniowan
Leki po ataku nuklearnym poparzeniu zranieniu napromieniowaniu leczenie popromienne oparzeniowe
Możliwości samoratowania, samoleczenia po ataku nuklearnym i po narażeniu na promieniowanie nuklearne
Środki przeciwdrobnoustrojowe (chinolony, cyprofloksacyna, tetracykliny, leki przeciwgrzybicze i fluorochinolony) zazwyczaj zapewniają ochronę przed promieniowaniem.
Środki przeciwwymiotne (leki przeciwbólowe, leki zobojętniające kwas i blokery H2) mogą pomóc złagodzić objawy.
Leki wyślę bezpośrednio z Tajlandii, tu są bez recepty. Daty ważności do 5 lat, kupię najnowszą partię produkcyjną. Mam dostęp do hurtowni szpitalnej, opakowania do 1000 tabletek.
Leki te należy wziąć jak najszybciej po wybuchu nuklearnym. Rekomendowana żelazna dawka to 3 tygodnie, nawet w profilaktyce zakażeń wewnętrznych. W przypadku oparzeń, zranienia dawkuje się do 2 miesięcy, do wygojenia ran. Dawkuje się minimum jedną tabletkę leku, do kilkunastu dziennie przy silnych objawach. Przeciętne dawkowanie jest napisane na opakowaniu, również można spisać z ulotek dostępnych na necie.
Antybiotyki:
Cyprofloksacyna 500mg 2zł, listki po 10.
Moksyfloksacyna 400mg 12zł, listki po 5.
Tetracyklina 300mg 50gr, opakowanie 1000 kapsulek 400zł.
Doksycyklina 100mg opakowanie 500 tabletek 380zł lub kapsulki 2zł, listki po 10.
Penicylina V ospen 250mg 1zł. Opakowanie 1000 kapsulek 600zł.
Ampicylina 250mg 1zł. Opakowanie 1000 tabletek 500zł.
Gentamycyna 40mg 200zł, opakowanie 50 fiolek do zastrzyków. Trudnodostępna w aptekach. Antybiotyk z grupy aminoglikozydów.
Biseptol Bactrim Trimesan Sulfametoksazol 960mg 2zł. Opakowanie 500 tabletek 380zł. Lub 480mg 2zł, listki po 10.
Przeciwgrzybicze:
Ketokonazol 200mg 2zł, listki po 10. Niedostępny w polskim szpitalnictwie.
Itrakonazol 100mg 3zł, listki po 4.
Flukonazol 200mg 5zł, listki po 10.
Gryzeofulwina 500mg 2zł, opakowanie 250 tabletek 380zł. Niedostępna w polskim szpitalnictwie.
Zmniejszające objawy popromienne, oparzenia, zranienia:
Gabapentyna 600mg 2zł, listki po 10. Tabletkę można dzielić.
Cymetydyna 400mg 1zł, opakowanie 500 tabletek 380zł. Lub 1.5zł, listki po 10 tabletek. Niedostępna w polskim szpitalnictwie.
Chlorferamina 4mg 50gr. Opakowanie 1000 tabletek 250zł. Niedostępna w polskim szpitalnictwie. Przeciwhistaminowa.
Deksametazon 0.5mg 1zł. Opakowanie 1000 tabletek 500zł. Steryd.
Poczta rejestrowana 20zł idzie 2 tygodnie.
Jan Krongboon
massagelondon gmail com
0066994403698
Po ekspozycji na śmiertelne pochłonięte dawki promieniowania okres, w którym układ odpornościowy będzie częściowo funkcjonalny, ulega znacznemu skróceniu. W różnym stopniu nawet pacjenci z niewielkimi zewnętrznymi obrażeniami fizycznymi i infekcjami, ale z poważnie upośledzonym układem odpornościowym, mogą umrzeć z powodu posocznicy.
Nasze trwające badania laboratoryjne wskazują, że z praktycznego punktu widzenia antybiotyki należy podać jak najszybciej wszystkim podejrzanym masowym ofiarom wybuchu nuklearnego (tj. osobom cierpiącym na nudności, wymioty i biegunkę).
Personel medyczny pogotowia ratunkowego może mieć co najmniej 24 godziny lub dłużej na podanie krwi pępowinowej, jeśli antybiotyki zostaną podane wkrótce po potencjalnie śmiertelnej ekspozycji na promieniowanie. Proponujemy, aby wczesne zastosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania zostało włączone do każdego planu leczenia masowych ofiar narażenia na promieniowanie.
Możliwe są negatywne skutki stosowania antybiotyków. Jednak w dużej populacji skutki te są nieistotne w porównaniu z liczbą osób, które można uratować przed infekcją. Stan obniżonej odporności wynikający z napromieniowania jest potencjalnie zagrażający życiu i przewyższa ryzyko związane z antybiotykoterapią.
Podaż i popyt medyczny w świecie po wojnie nuklearnej
W każdej kategorii urazów – popromiennej, podmuchowej, oparzeniowej – antybiotyki są najważniejszymi lekami, ponieważ infekcja jest najniebezpieczniejszym powikłaniem. W czasie pokoju pacjentów z oparzeniami zwalcza się infekcje za pomocą różnych powierzchniowych środków antyseptycznych i antybiotyków stosowanych miejscowo, antybiotyków ogólnoustrojowych oraz wyszukanych technik izolacji.
Ogromna liczba ofiar po wojnie nuklearnej prawdopodobnie wymagałaby profilaktycznej antybiotykoterapii jako podstawowej strategii medycznej.
Byłoby to szczególnie ważne w ciągu pierwszych 24–48 godzin po katastrofie. W ciągu następnych dni lub tygodni dominującym problemem staną się ustalone infekcje.
Zapobieganie istniejącym infekcjom antybiotykami specyficznymi dla organizmu wymaga funkcjonującego laboratorium bakteriologicznego i zapasów różnorodnych antybiotyków o różnym działaniu. Ogólnie rzecz biorąc, antybiotyki niezbędne w przypadku tych ofiar to penicyliny, tetracykliny, cefalosporyny, aminoglikozydy i leki sulfonamidowe. Ponieważ trudno jest przewidzieć, ile takich antybiotyków będzie potrzebnych, dane dotyczące zapotrzebowania opierają się głównie na profilaktyce.
Taka analiza wskazuje, że potrzebne byłoby 314 000 kilogramów tetracyklin, podczas gdy dostępnych byłoby jedynie 8600 kg. W sumie potrzeba byłoby 680 400 kg środka znieczulającego, a pozostałoby około 62 000 kg.
Self-rescue options after a nuclear attack and after being exposed to nuclear radiation
Antimicrobial agents (quinolones, ciprofloxacin, tetracyclines, antifungal agents, and fluoroquinolones) typically offer radioprotection [45]. Antiemetic agents (analgesic agents, antacids and H2 blockers) may help relieve symptoms. Radioprotectors, (amifostine, palifermin, genistein, and cordyceps sinensis) would also prevent radiation side effects
Following exposure to lethal and supra-lethal absorbed doses of radiation, the period of time during which the immune system would be partially functional is significantly shortened. With variable degrees, patients even with minor external physical injuries and infection, but with a severely compromised immune system, may die of septicemia.
Our ongoing laboratory studies indicate that from a practical viewpoint, antibiotics should be administered, as soon as possible, to all suspected mass casualties of a nuclear explosion (i.e., individuals with nausea, vomiting and diarrhea). The emergency medical staff may have at least 24 hours or longer to administer cord blood if antibiotics are administered shortly after a potentially lethal radiation exposure. We propose that the early use of broad spectrum antibiotics should be integrated in any plan for the treatment of mass casualties from radiation exposure.
There are possible negative effects associated with the use of antibiotics. However, in a large population, these effects are insignificant compared to the number of individuals who could be saved from infection. An immune-compromised status resulting from irradiation is potentially life-threatening and would outweigh any risk of antibiotic therapy.
Medical Supply and Demand in a Post-Nuclear-War World
In each category of injury—radiation, blast, burn—antibiotics are the most crucial drugs because infection is the most dangerous complication. In peacetime, burn patients combat infection with various surface antiseptic agents and topical antibiotics, systemic antibiotics, and elaborate isolation techniques.17 The enormous number of casualties after a nuclear war would probably require prophylactic antibiotics as a primary medical strategy.18 It would be particularly important during the first 24-48 hours after the disaster. In the next days or weeks, established infections would become the dominant problem.1,18 Measures against existing infections with organism-specific antibiotics require a functioning bacteriological laboratory and a stockpile of assorted antibiotics of varying capabilities. In general, the antibiotics essential for these casualties would be penicillins, tetracyclines, cephalosporins, aminoglycosides, and sulfa drugs. Since it is difficult to predict how much of these antibiotics would be required, the figures on need have been based largely on prophylaxis.
Such an analysis indicates a need for 314,000 kilograms of tetracyclines when only 8,600 kg would be available. A total of 680,400 kg of anesthetic would be required, while about 62,000 kg would remain.
=========================
Objawy choroby popromiennej
Ostra choroba popromienna daje objawy ze strony różnych narządów. W zależności od postaci choroby pojawiają się m.in. zagrażające życiu infekcje, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i ciężki obrzęk mózgu.
Wymienione objawy nie występują od razu po narażeniu na dużą dawkę promieniowania jonizującego. Pierwszy etap nazywa się zwiastującym lub nieswoistym. U chorego pojawiają się nudności, wymioty i biegunka, które utrzymują się przez kilka dni. Po tym czasie choroba przechodzi w fazę utajoną trwającą od 1 do 6 tygodni. Następnie pojawiają się kolejne objawy. W zależności od postaci choroby mogą być to: drgawki, wodnista biegunka, gorączka i odwodnienie.
Największe szanse na przeżycie mają osoby, które przyjęły małą dawkę promieniowania jonizującego. Jednak proces zdrowienia może trwać u nich nawet kilka lat. Jeśli nie dojdzie do wyzdrowienia, chory umiera w ciągu kilku miesięcy.
Jak przeżyć atak nuklearny i na czym polega?
Zanim przejdziemy do tego, jak przetrwać wybuch bomby atomowej, warto wiedzieć, na czym polega wybuch nuklearny przy użyciu broni jądrowej, co pozwoli zrozumieć powagę sytuacji. Szczególnie w aktualnym czasie, w którym tuż za granicami naszego kraju wynikł poważny konflikt zbrojny i pojawiły się groźby użycia bomby jądrowej. Jest to rodzaj broni, którą charakteryzuje największy zasięg destrukcji i całkowitego zniszczenia. Broń jądrowa dzieli się na atomową i wodorową. Pierwszy typ dotyczy reakcji łańcuchowej rozszczepienia jąder ciężkich i pierwiastków, do których należy uran i pluton. Natomiast drugi, czyli bomba wodorowa, związana jest z reakcją termojądrową wodoru, co prowadzi do wybuchu, którego siła jest znacznie większa niż w przypadku broni atomowej.
Co ciekawe, największe bomby atomowe i wodorowe są w stanie zniszczyć całe miasta i znajdują się w zasobach wojskowych wielu krajów, wśród których można wyróżnić największe mocarstwa takie jak USA, Rosję, Wielką Brytanię, Francję, Chińską Republikę Ludową, Indie, Pakistan, Koreę Północną i Izrael. Państwa te mają do dyspozycji potężny arsenał nuklearny.
Atak nuklearny to nie tylko detonacja bomby i jej wybuch, gdyż czynników rażenia broni jądrowej jest kilka, a każdy z nich ma swoją siłę niszczenia. Wynikają one z nagłego wyzwolenia ogromnej ilości energii, która przybiera różną postać.
Można zatem wymienić:
Falę uderzeniową – stanowi około 50% energii wybuchu, podczas której dochodzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia i wywołanego nim podmuchu powietrza. W efekcie dochodzi do rażenia wszystkiego, co stoi na drodze, zatem ludzi znajdujących się w epicentrum wybuchu, pojazdów czy domów.
Promieniowanie przenikliwe (promieniowanie gamma i neutrony z rozszczepianych jąder) – stanowi około 5% energii wybuchu i wykazuje właściwości jonizujące. Nie powoduje bezpośrednich zniszczeń obiektów znajdujących się w pobliżu czy pojazdów bądź elementów konstrukcyjnych, jednak może prowadzić do niszczenia urządzeń elektrycznych i zaciemnienia szkieł przyrządów optycznych.
Promieniowanie cieplne – stanowi 35% energii wybuchu i jest inaczej nazywane świetlnym, które jest niejonizujące, a jego głównym skutkiem jest nagrzewanie powierzchni. Oddziałuje bezpośrednio na żywą tkankę, a jego skutki mogą ograniczać warunki atmosferyczne, a także zróżnicowane ukształtowanie terenu.
Impuls elektromagnetyczny – poruszający się z prędkością światła, zatem trwa dosłownie ułamek sekundy i może doprowadzić do uszkodzenia elektroniki.
Skażenie promieniotwórcze – stanowiące około 10% energii wybuchu, które ma postać ognistej kuli. Po jej zderzeniu z powierzchnią ziemi dochodzi do gwałtownego wyparowania wody, gleby i wszystkich materiałów stojących na drodze. Cała materia ulega kondensacji i łączy się z promieniotwórczymi pierwiastkami. Następnie jest niesiona przez wiatr i zaczyna osiadać w postaci pyłu lub wraz z deszczem, tworząc w efekcie opad promieniotwórczy.
Rezultatem jest poważne i rozległe, promieniotwórcze skażenie terenu, który może mieć zasięg globalny. W miejscach, gdzie ma ono ekstremalnie wysoki poziom, powoduje natychmiastową śmierć organizmów żywych. Po kilku godzinach od wybuchu skażenie stopniowo się zmniejsza, a po dwóch tygodniach wynosi około 0,01 wartości wyjściowej występującej 60 minut po wybuchu. Choć wydaje się to minimalną wartością, to nadal jest szkodliwe dla życia i zdrowia.
Biorąc pod uwagę powyższe informacje, nawet w przypadku przeżycia samego wybuchu bomby atomowej, większość z nas i tak może zginąć w ciągu 48 godzin. Właśnie z tego względu warto poznać swoje szanse na przeżycie i w pełni je wykorzystać, dlatego zachęcamy do kontynuowania czytania naszego poradnika, w którym znajdziesz wiele cennych wskazówek.
Jak przeżyć wojnę atomową – czy są jakieś szanse?
Jeśli zastanawiasz się, jak przetrwać wybuch nuklearny i czy masz jakieś szanse, to już spieszymy z odpowiedzią. Wszystko zależy od odległości, w jakiej znalazłbyś się w momencie ewentualnego wybuchu i jego epicentrum. W sieci dostępnych jest wiele symulatorów, które dobrze obrazują konsekwencje użycia broni jądrowej i skutków dla ludzkości. Wystarczy wybrać miejsce potencjalnego ataku nuklearnego i siłę ładunku, aby zapoznać się ze skalą zniszczeń. Dla przykładu bomba atomowa o mocy 10 kiloton niszczy wszystko w promieniu do 1 km, a do 7 km rozchodzi się fala uderzeniowa, która stanowi potężne zagrożenie.
Jak przetrwać atak jądrowy – schron atomowy jako bezpieczne miejsce
Jak przeżyć wybuch bomby atomowej? Przede wszystkim spróbować za wszelką cenę się przygotować na takie zdarzenie, oczywiście w miarę własnych możliwości. Grunt to odpowiednia organizacja i brak paniki, gdyż wpadanie w histerię z pewnością nie pomoże, a jednocześnie może opóźnić czas reakcji na ważne działania, od których zależy Twoje życie i bliskich. Pełne bezpieczeństwo gwarantują wyłącznie schrony atomowe o specjalnej konstrukcji, która powinna być dopracowana w najdrobniejszych szczegółach. Niestety w Polsce trudno znaleźć funkcjonujące schrony, które zapewnią skuteczną ochronę na wypadek wybuchu wojny atomowej, a jeszcze trudniej się do nich dostać, jeśli dzieli nas duży dystans. Tym bardziej że podczas uderzenia broni jądrowej liczy się każda sekunda i nie ma czasu na przemieszczanie się w odległe kierunki.
Zatem najlepszym i najkorzystniejszym rozwiązaniem jest budowa własnego schronu przeciwatomowego na działce i zlecenie jej realizacji wyspecjalizowanej firmie. W ten sposób będziemy mogli spać spokojniej, wiedząc, że w razie wybuchu będziemy mieć od razu większą szansę na przeżycie i to nadal w obrębie własnej posiadłości.
Wybuch atomowy – jak przetrwać i nie panikować?
Panika i wpadanie w popłoch to najgorsze, czemu można dać się poddać, choć trudno wyobrazić sobie swój stoicki spokój, podczas tak dużego zagrożenia. Jednak dobra organizacja i zapoznanie się z możliwościami, rozwiązaniami i zasadami przygotowanymi przez specjalistów zapewni Ci większe poczucie bezpieczeństwa, gdyż wskaże, co robić w trakcie, gdy dojdzie to tak niebezpiecznej sytuacji. Zatem jak przetrwać bombę atomową? Przede wszystkim:
zachowaj spokój,
połóż się na ziemi i jak najdokładniej osłoń głowę ramionami,
okryj się jak najszczelniej kocem, okryciem wierzchnim,
jeśli jest możliwość, schowaj się do najbliższego budynku, wybierając miejsce, które zapewni największy poziom bezpieczeństwa w chwili, gdyby konstrukcja się zawaliła,
po powrocie do miejsca schronienia zawsze weź prysznic, zmień obuwie i odzież, a następnie schowaj je do szczelnej torby i przechowuj na zewnątrz ze względu na radioaktywny pył,
w miejscu schronienia (najlepiej zlokalizowanego poniżej gruntu) zadbaj o szczelność okien i drzwi, wyłącz klimatyzację, wentylację i ogrzewanie nawiewowe,
najlepiej pozostań w schronieniu, aż do czasu ogłoszenia przez służby, że zagrożenie minęło.
==============================
Wszystkie poradniki, w których zawarte są informacje i odpowiedzi na pytanie, jak przetrwać wybuch atomowy wyraźnie wskazują, że gdy tylko jest możliwość oddalenia się od miejsca wybuchu, to należy to zrobić jak najszybciej. Pozwoli to ograniczyć do minimum czas przebywania w przestrzeni, która została objęta skażeniem radioaktywnym. Ponadto zawsze należy w miarę możliwości śledzić również wiadomości oraz stosować się do poleceń służb ratowniczych, które najczęściej wskazują najbezpieczniejsze miejsce ewakuacji ludności.
Gdy już wiesz, gdzie w pierwszej kolejności szukać schronienia, warto także dowiedzieć się, co będzie niezbędne. Najlepiej zatem stworzyć listę akcesoriów, które przydadzą się w chwili wystąpienia sytuacji zagrażającej życiu. Mowa między innymi o:
latarce z naładowanymi i zapasowymi bateriami,
apteczce,
scyzoryku i otwieraczu do konserw,
ciepłych ubraniach i kocach,
artykułach higienicznych,
przenośnym radiu,
zapałkach lub zapalniczce,
zapasie żywności i wody.
Jak przeżyć atak nuklearny – opracuj strategię działania i plan ewakuacji
Przygotowanie awaryjnego planu i ewakuacji jest konieczne. Jak właściwie opracować strategię, która sprawdzi się w razie zagrożenia? Poza przygotowaniem powyżej opisanych akcesoriów i zapasów żywności, konieczne jest zaplanowanie sposobu komunikowania się z bliskimi i ich powrotu do domu, znalezienia i wskazania wszystkim miejsca zbiórki i schronienia, wyznaczenia jednej osoby spoza Twojego rejonu zamieszkania, najlepiej z odległej miejscowości, z którą będzie mogła być w stałym kontakcie cała Twoja najbliższa rodzina, której dotyczy zagrożenie.
Jak przetrwać wojnę nuklearną – czy Polsce grozi wybuch bomby atomowej i użycie broni jądrowej?
Sytuacja poza granicami naszego kraju staje się coraz bardziej napięta, co ma związek z wojną między Ukrainą a Rosją, dlatego tak wielu z nas chce wiedzieć, jak przeżyć bombę atomową. Choć deklaracje płynące z Rosji wydają się groźne, to na ten moment nic nie wskazuje na to, aby nasz kraj był celem ataku nuklearnego. To, co jest bardziej niepokojące, to jednoznaczne stanowisko Stanów Zjednoczonych, które zapowiadają natychmiastową i stanowczą reakcję w przypadku użycia przez Rosję broni jądrowej. Gdyby doszło do takiej sytuacji, trudno przewidzieć jej skutki, na które nie mamy zupełnie wpływu. Właśnie z tego względu warto zawsze być przygotowanym na każdą ewentualność.
Pamiętaj, że wybuch bomby atomowej wcale nie jest równoznaczny z całkowitą apokalipsą, a odpowiednie przygotowanie i działanie zgodnie z planem oraz przestrzeganie powyżej opisanych reguł znacznie zwiększy Twoje szanse na przeżycie.
================================
Fałszywe alarmy, awarie i… przypadki. Ile razy świat stawał na krawędzi konfliktu nuklearnego?
Autor Rodric Braithwaite
Od zakończenia II wojny światowej ludzkość co najmniej kilkanaście razy o włos uniknęła katastrofy nuklearnej. Z powodu niesprawnych systemów bezpieczeństwa, błędów komputerów i zwyczajnych ludzkich pomyłek wielokrotnie ogłaszano alarmy. Jak niewiele brakowało, by faktycznie wybuchła wojna atomowa?
Czynnik ludzki – błędna ocena, opaczne zrozumienie faktów, pochopne podjęcie ryzyka – nie jest jedyną dźwignią kryzysu. Istnieje długa lista mniejszych „prawie kryzysów”, fałszywych alarmów i technicznych wypadków związanych z bronią atomową i systemami dowodzenia oraz kontroli.
Niektórym udało się zapobiec dzięki wbudowanym w nie systemom bezpieczeństwa, innych uniknięto dzięki interwencji człowieka, jeszcze innych przez łut szczęścia. Żaden z nich nie spowodował eksplozji nuklearnej.
Fałszywe oskarżenia
W listopadzie 1979 roku wyglądało na to, że amerykańskie komputery wojskowe pokazują, iż zanosi się na masowy sowiecki atak nuklearny, wymierzony w amerykański system dowodzenia i siły nuklearne. Ośrodki dowodzenia rakietami Minuteman zostały postawione w stan gotowości, myśliwce przechwytujące wystartowały, a „prezydencki samolot sądnego dnia” – latająca placówka dowodzenia, z której w razie potrzeby można było kierować wojną nuklearną – wzniósł się w powietrze, chociaż bez prezydenta na pokładzie.
Po sześciu minutach alarm został odwołany, kiedy satelity wczesnego ostrzegania oraz radary nie wykryły żadnych oznak ataku. Stało się tak, ponieważ przeznaczona do ćwiczeń taśma symulująca atak przypadkiem została włożona do działającego w Dowództwie Lotnictwa Strategicznego systemu komputerów. Jak poinformowano Kongres, lotnictwo podjęło środki zaradcze, które miały „zagwarantować, że [podobny incydent] nigdy się nie powtórzy” (…).
Rosjanie zwrócili uwagę na ten błąd. Leonid Breżniew wysłał tajny list do prezydenta Cartera, w którym pisał, że ów omyłkowy alarm był „ogromnym niebezpieczeństwem […]. Myślę, iż zgodzi się Pan ze mną, że w tej dziedzinie nie powinno być żadnych omyłek”. Carter odpowiedział, że wysuwane przez Breżniewa oskarżenia są „nieścisłe i niedopuszczalne”.
(…) Inny fałszywy alarm zdarzył się rok później. Trzeciego czerwca 1980 roku wojskowe komputery znowu wskazały na wielki atak rakietowy. Załogi bombowców uruchomiły silniki. Bazy Minutemanów postawiono w stan alarmu. Jeszcze raz alarm anulowano, kiedy radary nie wykryły żadnych oznak ataku.
Po trzech dniach sytuacja się powtórzyła. Tym razem ostrzeżenie dotarło niemal do samego szczytu. Doradcę do spraw krajowego bezpieczeństwa Zbigniewa Brzezińskiego o trzeciej nad ranem obudził jego asystent wojskowy William Odom, informując, że około dwustu pięćdziesięciu sowieckich rakiet zostało wystrzelonych przeciw Stanom Zjednoczonym.
Prezydent miał nie więcej niż dziesięć minut na wydanie rozkazu odwetu, ale Brzeziński zażądał potwierdzenia, nim go będzie niepokoił. Odom zadzwonił jeszcze raz i oświadczył, że poprzedni komunikat był błędny: w drodze jest nie dwieście pięćdziesiąt rakiet, tylko dwa tysiące dwieście. Brzeziński już miał dzwonić do prezydenta, kiedy Odom zatelefonował jeszcze raz – inny system ostrzegania nie potwierdził sowieckiego ataku.
Brzeziński nawet nie obudził swojej żony, oceniając, że wszyscy i tak zginęliby w ciągu pół godziny. Analiza wykazała, że zawiódł czip komputera. Pułkownika, który zarządził alarm, usunięto ze stanowiska. Następnie jego funkcję przydzielano tylko generałom na tej zasadzie, że pułkownicy mogą się mylić, ale generałom nigdy się to nie zdarza. Po trzydziestu latach Lotnictwo Stanów Zjednoczonych nadal używało tych samych komputerów.
Zagubione głowice atomowe
(…) Nie było powodu, aby sądzić, że tego rodzaju godne pożałowania wypadki nie zdarzały się również po stronie sowieckiej. Informacje o kilku takich zdarzeniach przedostały się do wiadomości publicznej.
Do niepokojącego incydentu doszło na przykład podczas serii manewrów NATO, które rozpoczęły się na jesieni 1983 roku. 26 września pułkownik Stanisław Pietrow pełnił dyżur w centrum dowodzenia nowego i wciąż jeszcze wadliwie działającego systemu wczesnego ostrzegania nazwanego „Oko”. W pewnym momencie system wygenerował zagadkowy sygnał, który mówił o tym, że pięć amerykańskich rakiet jest w drodze do celu.
Pietrow słusznie doszedł do wniosku, że był to fałszywy alarm, i postanowił nie informować swoich zwierzchników. Ludzie na Zachodzie spekulowali później, że gdyby jego raport został przekazany dalej, mógłby wywołać atak atomowy. (…) Sam Pietrow umniejszał znaczenie tego incydentu, ale po przejściu na emeryturę został na Zachodzie obsypany nagrodami, a w 2015 roku powstał o nim hollywoodzki film zatytułowany Człowiek, który uratował świat.
Niezależnie od fałszywych alarmów generowanych po obydwu stronach przez systemy ostrzegawcze sama broń na przestrzeni lat także wielokrotnie ulegała technicznym awariom. Amerykańskie Ministerstwo Obrony nadawało takim wypadkom specjalne kody słowne (…).
Wypadki opisane jako Pinnacle-Nucflash (Szczyt-Błysk Atomowy) miały związek z wybuchem albo możliwością wybuchu broni nuklearnej, przypadkowym lub nieautoryzowanym wystrzeleniem rakiety lub wysłaniem samolotu w kierunku innego kraju dysponującego bronią atomową. Inne zdarzenia – takie jak nieautoryzowane wystrzelenie lub wyrzucenie broni, spowodowanie pożaru, wybuchu, uwolnienie energii atomowej albo wybuch nuklearny, niewywołujące ryzyka wojny – nazywano Broken Arrow (Złamaną Strzałą).
W 2013 roku Ministerstwo Obrony USA poinformowało, że od 1950 roku zdarzyły się trzydzieści dwa wypadki opatrzone tym kodem. Ich rzeczywista liczba mogła być prawie dwa razy większa. W całym okresie zimnej wojny Amerykanie zgubili jedenaście bomb nuklearnych, których nigdy nie odnaleziono.
Wypadki i awarie
Między 1950 i 1980 rokiem zdarzyło się około dwudziestu pięciu wypadków z udziałem amerykańskich samolotów i broni nuklearnej. Samoloty rozbijały się, wybuchały albo znikały. Jeden wleciał w chmurę i nigdy więcej go już nie widziano. W styczniu 1961 roku B-52 rozpadł się nad Północną Karoliną – niewiele brakowało, żeby jego dwie bomby wybuchły.
(…) Rakiety były tak samo narażone na wypadki. Zapalały się i wybuchały w swoich silosach. Broń spadała z wózków podczas ładowania bądź zapodziewała się w magazynach. Wrażliwe urządzenia zapłonowe albo się psuły, albo miały zwarcia, co wiązało się z potencjalnie katastrofalnymi konsekwencjami.
Pod koniec lat siedemdziesiątych arsenał Stanów Zjednoczonych zawierał pięćdziesiąt cztery napędzane ciekłym paliwem rakiety Tytan II. W sierpniu 1965 roku wzmacniano bazę rakietową w Arkansas, aby mogła wytrzymać uderzenie atomowe. Głowicę usunięto z rakiety, ale jej zbiorniki były pełne. Wybuchł pożar i cały obiekt wypełnił się dymem – udusiło się w nim pięćdziesięciu trzech robotników budowlanych. Sama rakieta nie uległa uszkodzeniu (…).
We wrześniu 1980 roku w Arkansas lotnik upuścił narzędzie podczas pracy przy rakiecie Tytan II. Narzędzie przedziurawiło w rakiecie zbiornik z paliwem. Paliwo wylało się i następnego dnia rano rakieta wybuchła. Jej głowica wylądowała na ziemi w odległości niecałych stu metrów. Mechanizmy zabezpieczające zadziałały. Nie doszło do eksplozji ani utraty materiału radioaktywnego, ale zginął człowiek i zniszczeniu uległo stanowisko rakiety. (…) Ministerstwo Obrony w końcu przyznało przed Kongresem, że rakieta była niesprawna i mogła ulec wypadkowi. Mimo wszystko sześćdziesiąt trzy rakiety Tytan II pozostały w wyposażeniu do 1981 roku (…).
W ciągu tych lat zdarzyło się też kilka wypadków z udziałem amerykańskich atomowych okrętów podwodnych. Większość z nich była raczej drobna, chociaż w paru doszło do uwolnienia substancji radioaktywnych. (…) Niewiele natomiast wiadomo o sowieckich katastrofach nuklearnych. Rosyjscy uczeni twierdzili, że ich system bezpieczeństwa był znacznie lepszy niż amerykański. Podkreślali, że broń została tak zaprojektowana, aby była odporna na ogień i zewnętrzne eksplozje.
Nie możesz pisać nowych tematów Nie możesz odpowiadać w tematach Nie możesz zmieniać swoich postów Nie możesz usuwać swoich postów Nie możesz głosować w ankietach Nie możesz załączać plików na tym forum Możesz ściągać załączniki na tym forum
